2021年9月18日，北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授团队在European Heart Journal在线发表了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究论文，首次报道琥珀酸（succinate）可以作为急性主动脉夹层（Acute Aortic dissection，AAD）诊断的新型生物标志物，血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH轴，有效抑制琥珀酸积累，缓解AAD的进展，为AAD的治疗提供新的靶点。

北京大学郑乐民团队发现主动脉瘤和主动脉夹层的新标志物和治疗靶点-肽度TIMEDOO

该研究通过非靶向代谢组学分析发现，在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高，并且进一步在独立的AAD患者以及健康对照人群（validation cohort）中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的水平明显升高；同时结合临床资料分析，证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。研究团队进一步确认血浆中高浓度的琥珀酸是否参与到AAD的进展过程中，于是在动物水平上进行了验证。研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸，明显加重分别由Ang II/BAPN、Ang II以及BAPN诱导的AAD。琥珀酸干预组小鼠表现为其死亡率增加、发病率上升、血管扩张、血管壁炎症水平升高等。

研究团队探究减少巨噬细胞琥珀酸的含量与释放是否可以抑制AAD的发生发展。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环的限速酶，通过对α-酮戊二酸的脱羧作用，调控琥珀酸的生成。研究团队发现敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应。研究团队通过数据库分析并且结合ChIP等技术，发现了调控OGDH表达的转录因子CREB，敲低CREB可以减少巨噬细胞中OGDH的表达，并且降低巨噬细胞的炎症因子的分泌。研究团队还发现了p38α调控CREB的磷酸化从而增加OGDH的表达以及琥珀酸的积累，敲除p38α可以明显降低CREB的磷酸化水平，并且抑制巨噬细胞中OGDH的表达，琥珀酸含量下降，炎症因子表达减少。研究团队发现髓系特异性敲除p38α可以减轻小鼠AAD的进展，降低AAD的发病率、缓解血管扩张、降低血管炎症等。最后研究团队还在p38α髓系特异性敲除小鼠中使用琥珀酸干预，结果表明琥珀酸干预可以逆转由p38α敲除引起的AAD的减轻。

北京大学基础医学院心血管研究所八年制博士生崔宏图（北京市优秀毕业生&北京大学优秀毕业生）和华中科技大学附属同济医院博士生陈杨辉为文章的共同第一作者，郑乐民与武汉同济医院汪道文教授为通讯作者。

郑乐民长期从事心血管代谢领域的研究，担任分子心血管教育部重点实验室主任助理、北京大学基础医学院心血管研究所副所长。

来源：北京大学