近年来,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已经逐渐成为癌症的重要治疗手段。
徐瑞华团队发现两个基因突变可作为泛瘤种免疫治疗的新指标-肽度TIMEDOO
然而,并非所有患者可以从该疗法中获益,准确区分免疫检查点抑制剂治疗有效人群对疾病管理和降低过度治疗具有重要意义。以往研究发现微卫星高度不稳定可作为泛瘤种免疫检查点抑制剂治疗的分子标志物,PD-1抗体也被获批微卫星高度不稳定晚期癌症适应症。但如何找到更多免疫治疗疗效预测指标是亟待解决的重要问题。
徐瑞华教授团队首次通过大数据整合分析的方法发现了POLE或POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标,研究结果近期发表在国际顶级学术期刊《JAMA Oncology》杂志(2018IF:22.4,原文链接请见文末阅读原文)上。徐瑞华教授为该论文的通讯作者,内科王峰副主任医师及生物信息平台赵齐博士后为该成果的共同第一作者。研究首次发现除微卫星高度不稳定外的泛瘤种免疫治疗指标,将为免疫治疗的临床应用提供更加精准的指导。
徐瑞华团队发现两个基因突变可作为泛瘤种免疫治疗的新指标-肽度TIMEDOO
DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE和POLD1的突变会直接影响到DNA复制的校对和保真性。之前仅有个案报道PD-1抑制剂对携带POLE或POLD1突变的肿瘤患者起效,但缺乏大规模研究和临床试验证实。
为了探索这两个基因的突变是否可作为免疫治疗预测标志物,徐瑞华教授团队通过对既往公共数据库进行检索,一共收集了47721例肿瘤患者的基因突变数据和生存数据。系统的分析了POLE/POLD1基因突变频率,以及其与肿瘤突变负荷以及免疫治疗的关系。分析结果表明,在所有患者中POLE和POLD1基因突变的频率分别为2.79%和1.37%;携带POLE或POLD1突变频率最高的瘤种包括除黑色素瘤外皮肤肿瘤(16.59%)、子宫内膜癌(14.85%)、黑色素瘤(14.73%)、结直肠癌(7.37%)和膀胱癌(7.21%)。在多种肿瘤中携带POLE或POLD1基因突变的患者肿瘤突变负荷显著高于未携带者。
徐瑞华团队发现两个基因突变可作为泛瘤种免疫治疗的新指标-肽度TIMEDOO
图一,POLE/POLD1突变在泛瘤种的分布情况。
在接受了免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者群体中,携带POLE或POLD1突变的患者总生存显著优于未携带者(中位生存期34个月对比18个月,P=0.0038)。26%的POLE或POLD1基因突变的患者合并了MSI-H,即使去除这部分患者后其生存获益仍然十分显著(28个月 vs 16个月, P=0.025)。最后,多因素分析证实POLE或POLD1突变可作为预测免疫检查点抑制剂治疗生存获益的独立指标(P=0.047)。
徐瑞华团队发现两个基因突变可作为泛瘤种免疫治疗的新指标-肽度TIMEDOO
图二,在免疫检查点抑制剂人群中POLE/POLD1突变和野生型的生存分析比较
此外,徐瑞华教授团队已启动一项二期临床研究,招募所有的POLE/POLD1基因突变晚期恶性肿瘤患者免费使用已批准上市的PD-1抗体(特瑞普利单抗)。
来源:中山大学肿瘤防治中心