德克萨斯大学西南医学中心携手华大研究院，建立全新的全能干细胞

12月2日，由德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)及深圳华大生命科学研究院组成的科学家团队在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志（IF：20.86）上联合发表题为“Derivation of Intermediate Pluripotent Stem Cells Amenable to Primordial Germ Cell Specification”的研究文章，首次在多个物种中建立了具有“Formative”特征的稳定干细胞系。

Cell Stem Cell 官网截图

在近二十年的研究中，科学家们发现多能干细胞（Pluripotent Stem Cells, PSCs）可被划分为Naïve和Primed两种状态，分别代表了体内胚胎着床前、后的两种状态。2017年，Austin Smith教授首次提出，介于Naïve和Primed之间可能存在着一种新的状态，处于该状态的细胞应和处于早期着床时期的胚胎类似，具备以下特性：既可嵌合到胚胎ICM，并可在体外进行原始生殖细胞（Primordial Germ Cell，PGC）诱导^[1]。而该状态被命名为Formative态。但是自从该中间状态被提出以来，科学界还没有一种稳定的细胞系具备Formative的主要特性。

在本次发表的文章中，通过同时激活 FGF/Erk， TGF-β/Smad， WNT/β-Catenin三条信号通路，科学家团队首次建立了具有“Formative”特征的稳定细胞系，通过实验和多组学数据证实该细胞系的确是一种介于Naïve和Primed之间的细胞状态，分别同时具备Naïve 和Primed的一些特征，可直接由naïve转化而来，并且可以直接过渡到Primed状态而去。值得注意的是该细胞系可以高效地嵌合，且能够直接响应BMP4信号的作用，转化为原始生殖细胞。根据其特性，科学家们将这种细胞命名为XPSCs 【chimera (Χίμαιρα in Greek) and PGC dual-competent pluripotent Stem Cells】。

XPSCs细胞的特征和其依赖的信号通路

此外，进一步研究显示，使用完全相同的诱导培养条件可同时得到其他物种的XPSCs细胞系，该团队已从成体细胞中通过重编程技术得到了人及马的Formative-like诱导多能性干细胞系（iPSCs），并且从马及小鼠的胚胎中，分离出了马和小鼠的Formative-like胚胎干细胞系（ESCs）。其中，马的细胞系为世界首次分离诱导的马胚胎干细胞及诱导多能干细胞，并且产生了世界首例马鼠异种嵌合早期胚胎，证明马的XPSCs细胞系具有高效的种间嵌合效率。

马干细胞（绿色荧光）在发育第9.5天形成的嵌合胚胎（右）和野生型胚胎（左）

该文章由德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系助理教授吴军博士团队与深圳华大生命科学研究院顾颖博士团队共同完成，德克萨斯大学西南医学中心的于乐谦博士、魏育蕾博士，以及深圳华大生命科学研究院的孙海汐博士为该文章的共同第一作者。

顾颖博士表示：“秉承“Omics for All”的理念，多组学大数据为传统实验科学提供了新的论证方法和研究思路，本研究结合实验数据和生物信息学分析，通过多组学大数据比较，不仅论证了XPSCs的Formative特征，也为后续解析Formative特征基因的转录调控机制提供了重要的研究价值。”

于乐谦博士称：“使用完全相同的培养条件能够获得三种不同物种的干细胞是令人兴奋的，这代表着这种中间状态也许在物种之间更加的保守，意味着也许在不远的将来，我们能够获得干细胞来自于各种不同的物种，这将使我们能够从细胞及分子水平更好的了解物种间进化的差异。”

该文章的通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系助理教授吴军博士。吴军博士表示：“XPSCs为研究哺乳动物多能性以及研究调控原始生殖细胞分化的分子机制开辟了新途径，而且我们的方法可能广泛适用于从其他哺乳动物物种中获得更多类似的干细胞。”

本研究依托深圳国家基因库完成全部生物信息学数据分析，原始测序数据存储于国家基因库序列归档系统CNSA。

参考文献

[1] Austin Smith. Formative pluripotency: the executive phase in a developmental continuum. Development, 2017 Feb 1;144(3):365-373.