盘点: 全球干细胞产品研发进展
干细胞治疗是指将自体或异体来源的干细胞或其产物注入人体从而达到治疗疾病目的的一种新兴的科学技术；目前全球有 18 种干细胞产品获批上市，涉及的适应症包括膝骨关节炎、急性心梗、移植物抗宿主病、克罗恩病等，但是中国暂无相关产品获批。
我国干细胞政策与在研项目总览
我国目前采用「双轨管理模式」对干细胞治疗产品进行监管，其中在医疗机构开展的临床研究和转化应用由国家卫生健康委管理；而按照细胞治疗产品完成临床试验后申请上市的由药监部门负责。
根据 Insight 数据库申报注册板块信息，干细胞疗法 2012 年被叫停后，时隔 6 年，2018 年 CDE 再次打开干细胞药物注册受理通道，截至 2019 年 11 月 8 日，受理干细胞新药申请共计 8 项、暂无批准上市产品。
此前干细胞疗法的注册申报主体以医院为主，主要是脐带和脊髓来源的间充质干细胞。2018 年后干细胞药物的申报主体为生物制药企业，分别为铂生卓越生物科技（北京）有限公司、西比曼生物科技（上海）有限公司、上海爱萨尔生物科技有限公司、青岛奥克生物开发有限公司、北京汉氏联合生物技术股份有限公司、天津昂赛细胞基因工程有限公司和北京三有利和泽生物科技有限公司等 7 家生物科技公司，同时干细胞来源进一步丰富，增加了脂肪和牙髓来源的间充质干细胞。
此外，西比曼、爱萨尔、北京汉氏等 3 家公司率先取得前三张干细胞临床试验入场券，未来将分别开展脂肪、脐带、胎盘间充质干细胞治疗膝骨关节炎和糖尿病足溃疡适应症的临床试验。
表 1 国内按照药品注册申报的干细胞疗法
其他国家与地区干细胞上市品种与管政策分析
从产品端来看，目前全球有 18 种干细胞产品获批上市。涉及的适应症包括膝骨关节炎、急性心梗、退行性关节炎、移植物抗宿主病、克罗恩病、赫尔勒综合征、血栓闭塞性动脉炎、膜缘干细胞缺乏症、腺苷脱氨酶缺乏症、Buergers 病引起的严重肢体缺血病症和阿尔兹海默症等。
表 2 全球已上市干细胞治疗产品名单**以上数据来自各国药监官网
从监管机构角度来看，美国、欧盟、日本和韩国是干细胞药物的主要批准国家，分别批准 2 款、5 款、2 款和 5 款干细胞产品。
美国
美国将细胞、组织或基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）归类监管，21CFR1271 根据已知或可能在受者体内导致毒副反应的危险程度将 HCT/Ps 分类为低危和高危两大类。
评估 HCT/Ps 毒副反应危险性的主要因素分别为：产品是否为最小化干预 (低危) 和超过最小化干预 ( 高危)；细胞是否为同源性使用 (低危) 或非同源性使用 (高危)； 细胞是 (高危) 否 (低危) 与其他成分相结合。该类项目可申请「再生医学先进疗法」RMAT 认定，拥有 RMAT 称号可以加速生物科技公司的创新药物上市时间。
欧盟
欧盟细胞治疗的监管有两条路径。一是按照先进技术治疗医学产品进行临床研究与申报，由欧洲药品管理局（EMA）负责审批和管理。二是遵循医院豁免条款，由医院决定对患者的治疗应用。
日本
日本的干细胞产品被归类到再生医学产品目录，概念为含有或由自体或者同源人类细胞或组织组成的药物或医疗器械，用于化学治疗、改变生物学特性和进行人工基因操作或激活细胞用于治疗疾病或组织修复再生的产品，在监管上按再生医学产品进行监管。
根据再生医学的风险潜力，医疗技术可分为三类，其中Ⅰ类高风险，如使用诱导多能干细胞、胚胎干细胞、基因编辑细胞、以及异种或异基因细胞等；Ⅱ类中风险，所用细胞为经过体外特殊处理已改变了原有生物特性的自体细胞；Ⅲ类低风险，所用细胞未经过体外特殊处理，并且是自体细胞。
再生医疗产品既可通过一般的新药审批途径上市，也可在临床试验初期，在验证产品的安全性、并预期产品有一定的有效性之后，获得「有条件的限时上市」。
韩国
韩国干细胞产品属于细胞治疗产品（cell therapy products, CTPs）的一种。在监管上韩国食品药品安全部根据《药事法》的授权，负责制定、修订干细胞的相关法规和指南，行使细胞治疗产品的审批权。将 CTPs 作为生物制品进行监管。
干细胞产品须先进行新药临床试验申请，经批准后进入 I 期、II 期和 III 期临床试验阶段，验证其安全性和有效性。通过临床试验后，方可提出新药上市许可申请，经批准后才能上市。韩国也将在医疗中心进行的最小操作（切除、擦刮、离心过滤、清洗）干细胞处理作为非细胞治疗产品，纳入了医疗实践（医疗服务法）监管。
国内入局干细胞领域的企业评述
小型早期生物技术公司领跑干细胞药物注册申报
根据 Insight 数据库企业分析板块信息，2018 年后提报干细胞药品 IND 申请的 7 家领跑企业属于小型早期生物技术公司，公司成立时间短、规模较小，未形成规模效应，其大多数资源用于研发活动，且均未上市。
同时公司品种阶段早期，产品管线单一，多数公司仅开发 1 款干细胞产品，均无上市品种。现阶段上述 7 家公司通过提交干细胞药物注册申报，已经占据了干细胞医疗实践端的先发优势，但是缺乏大型临床试验资金、经验以及产品上市后如何在专利到期前盈利的渠道能力。
未来随着干细胞产业的蓬勃发展，小型生物技术公司或将与大药企/资本进行合作，由大药企/资本接下「接力棒」，为昂贵的后期临床试验和后续商业营销活动提供资金支持。
表 3 干细胞注册申报企业情况
多家巨头集团投资跨界干细胞领域
至今，跨界干细胞及细胞治疗领域的巨头企业越来越多，跨界较小的有中药企业九芝堂、化药企业石药集团、制药企业天士力等，跨界大的有海尔集团。虽然目前干细胞行业还处于上升期，但以干细胞与再生医学为代表的生物科技产业被认为是医学新希望，行业本身具备较好的需求前景，以及政策对于行业发展的护航等因素，广受投资界看好，未来将吸引更多的企业投资入局。
表 4 我国干细胞领域投资汇总
限制我国干细胞作为药品开发的难点
技术难点亟待攻克
干细胞研究仍存在较多技术难点，如待开发的干细胞种类选择，是否需要对干细胞进行诱导分化，或需要对干细胞的表面 Marker 进行选择，iPSC 技术的安全性等，限制了其作为药物的开发。技术的选择既要考虑到药物的安全有效性、又要兼顾生产的可行性与批间均质稳定，最后还要确保核心专利可以对产品进行有效保护。
此外，我们也期待市场出现更多国产的成分明确的 GLP 级干细胞用培养基，冻存保护液等产品。
自动化设备匮乏
异体细胞治疗工艺是否能实现自动化大规模生产，是干细胞疗法从实验室走向市场最重要的环节。为细胞治疗领域提供设备的公司，过往多侧重于开发体细胞，如 cart 等治疗配套设备，如美国 GE healthcare、德国 Miltenyi Biotec 等可提供一体化解决方案，但这些成熟的设备无法直接应用在异体干细胞药物开发中，其中大规模贴壁培养解决方案、自动化灌装系统现阶段依旧会限制干细胞作为药物的自动化、规模化生产。
人才储备不足
中国干细胞作为药品开发方兴未艾，不仅是干细胞直接从业者的相对缺乏，整个新药开发体系中配套的毒理评价方案、临床整体策略、甚至药政审批体系都需要进一步积累经验。值得一提的是，CDE 的老师非常欢迎企业就干细胞治疗药物进行多纬度的交流，也体现了国家政策对干细胞药物的支持和扶植。
适应症选择
将干细胞作为药物进行开发，适应症的选择是各个入场玩家需要慎重考虑的问题，国内多年干细胞临床备案经验的积累在一定程度上有助于各药企结合自身战略布局，选择要开发的治疗方向。根据笔者对从业者访谈，认为干细胞治疗肝腹水、骨关节炎方向、糖尿病足溃疡、神经性皮炎等疾病有非常显着的效果。
希望随着更多药企进入干细胞领域后，能通过科学、可观的临床前与临床指标评价干细胞产品的疗效，逐步降低各环节成本，探索更多有潜力的适应症治疗方向，有更多的产品进入市场去满足临床未被满足的需求。
来源： Insight数据库 作者：三宝说药
