继 PD-1、CD47、TIGIT 靶点之后,肿瘤免疫疗法家族再添新成员 —— 肿瘤坏死因子受体 2(TNFR2)。

TNFR2 是肿瘤坏死因子受体超家族 (tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF) 的成员之一,主要在肿瘤微环境中的调节性 T 细胞(Regulatory T Cells, 以下简称 “Tregs”)和肿瘤细胞表面高表达。

众所周知,Tregs 通过免疫抑制性反应在维持机体免疫稳态中扮演着重要角色,调节 Tregs 的功能是一种经证实的有效癌症治疗策略。第一代免疫检测点抑制剂 Ipilimumab 的重要机制之一就是通过减少 Tregs 的数量来达到治疗肿瘤的目的。然而 Ipilimumab 抗体往往会将正常组织、血液中的 Tregs 一网打尽,从而引发全身毒性或者严重的自身免疫反应。

因此,在不影响整个免疫系统稳态的前提下,如何特异性调节 Tregs 是肿瘤治疗的关键。

“TNFR2 靶点的不同之处在于能够特异性清除肿瘤内部的 Tregs。TNFR2 在肿瘤微环境的 Tregs 中高表达,尤其在具有高抑制活性的 Tregs 中才会表达,其表达出来的组织特异性或肿瘤特异性,在肿瘤微环境层面表现出巨大的药用潜力,从而为肿瘤治疗提供了一种新策略。” 阿诺医药全球研发负责人何南海博士说。

在刚刚结束的美国癌症协会 AACR 虚拟会议上,涵盖阿诺医药等多家制药公司的在研 TNFR2 管线相继亮相。目前,全球最快的 TNFR2 在研管线已经进入临床 I 期研究阶段。

TNFR2 能否成为肿瘤免疫治疗的下一张 “王牌”?目前全球研发现状又如何?

单药效果比肩“PD-1”,联合用药效果更佳

TNFR2 是肿瘤坏死因子(TNF)的受体之一,与受体 TNF 结合后,通过激活典型和非典型的 NF-kB 通路来控制细胞的生存和增殖。

阿诺、先声自研,百济引进,TNFR2能否成为肿瘤免疫下一张“王牌”?-肽度TIMEDOO

图 TNFR2 分子信号通路(来源:Frontier)

与 TNFR1 不同,TNFR2 仅在机体淋巴系统的少数亚群表达,如强抑制性 Tregs、髓源抑制性细胞(MDSCs)、内皮细胞和生长过程中的选择性神经元中,尤其在肿瘤微环境中高表达。同时还在多种肿瘤细胞表面大量表达,包括卵巢癌、结直肠癌等,具有促进肿瘤细胞增殖的功能。

大量研究显示,TNFR2 抑制剂能够特异性抑制在肿瘤微环境中高表达 TNFR2 的 Tregs 的增殖和功能,同时特异性杀伤肿瘤细胞,用于抗肿瘤治疗;而 TNFR2 激活剂则可以激活 Tregs 细胞,抑制效应性 T 细胞(Effector T Cells,以下简称 “Teff”),进而下调免疫反应,可以用于自身免疫疾病治疗。

具体而言,在自身免疫微环境中,自身反应性 CD8+Teff 比免疫抑制性 CD4+Tregs 更丰富,导致组织破坏。而 TNFR2 激动剂通过上调 Tregs 和选择性消除自身反应性 Teffs 来恢复免疫平衡;在肿瘤微环境中,肿瘤细胞被 Tregs 浸润,抑制 Teff,促进肿瘤生长。而 TNFR2 通过清除 Tregs 和激活 Teff 来恢复免疫平衡,杀伤肿瘤细胞。

阿诺、先声自研,百济引进,TNFR2能否成为肿瘤免疫下一张“王牌”?-肽度TIMEDOO

图 | 自身免疫和肿瘤微环境中 TNFR2 激活和抑制作用(来源:Trends in Molecular Medicine)

有研究报道指出,TNFR2 已经成为免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。TNFR2 抑制剂抗体能够抑制人卵巢癌细胞和肿瘤相关 Tregs 的增殖。

表达 CTLA-4 或 PD-1 的 Tregs 亚群在免疫调节中发挥着关键作用,但是利用 CTLA-4 或 PD-1 抗体调节 Tregs 时,会导致免疫失调甚至严重的自身免疫疾病等副作用。同时通过调节 Tregs 发挥作用的 TNFR2 是否也会面临毒副作用限制?

阿诺、先声自研,百济引进,TNFR2能否成为肿瘤免疫下一张“王牌”?-肽度TIMEDOO

图 | 调节性 T 细胞上表达的免疫调节受体(来源:Cell)

多项研究表明,TNFR2 可能对肿瘤微环境具有特异识别性,甚至比其他免疫疗法更能针对性地治疗肿瘤,安全性更强。

事实上,这种选择性与 TNFR2 的分布和表达密切相关。TNFR2 在其他细胞类型中的表达受限,为其成为一种更具选择性的疗法提供了理论依据。

研究人员发现缺乏 TNFR2 基因的小鼠表现出了更好的抗肿瘤免疫应答反应,而且没有引发全身自身免疫反应。进一步发现 TNFR2 的缺失只影响了在肿瘤微环境中高表达的 Tregs 群体,而其他组织中的 Tregs 仍然正常工作,维持免疫系统平衡。

“Treg 相关的抗肿瘤治疗策略关键在于是否能够有效且精准地调节 Tregs,而 TNFR2 能够选择性调节 Tregs,与其他免疫检查点抑制剂相比更具有特异性。” 何南海说。

“肿瘤免疫检查点治疗虽然取得了突破性进展,但是依靠联合用药提高治疗效果已经成为一种开发趋势。TNFR2 作为特异性调节肿瘤微环境的靶点,其在联合用药的潜力也将逐渐被挖掘。阿诺医药在研 TNFR2 靶点的开发策略也是联合用药,预计在联合用药中更能够特异性激活抗肿瘤活性,从而更大程度地发挥药效。” 何南海表示。

何南海在生辉的采访中表示,阿诺医药在研 TNFR2 抑制剂在动物模型单独给药试验中显示出了良好的抗肿瘤活性,结合 PD- (L) 1 效果更为显著。

“作为调节免疫的一种强有力手段,Treg 靶点具有很大的潜力,未来 TNFR2 的研究也将逐渐成为热门赛道。TNFR2与其他靶点联合用药的治疗效果在未来完全有潜力比肩‘PD-(L)1’ 所带来的惊喜。”

开始产业化,潜力巨大

与 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比,近年来 TNFR2 的基础研究并不算火热。在 Google Scholar 上搜索 TNFR2 关键词,从 2017 年到 2021 年间共发表了 8330 篇学术论文,而 PD-1 共有 63700 篇,LAG-3 有 16400 篇,4-1BB 有 10300 篇学术论文。

“现代肿瘤免疫治疗始于 2011 年,目前对于肿瘤免疫治疗的整体认识还处于起步阶段。自免疫检测点抑制剂问世以来,无论是学界还是产业界一开始都只在探寻与 CTLA-4/PD-(L) 1 机制相似的靶点。而TNFR2在老鼠中的基因敲除试验显示,它的缺失对于稳态免疫系统的影响甚小,所以其潜力一度被忽视。” 何南海补充道。

不过,随着对于新靶点的不断深入挖掘,TNFR2 的重要性日渐受到关注。根据 Clinicaltrials.gov 数据查询,全球共有 40 项针对 TNFR2 靶点的临床试验正在进行中。

可以说,TNFR2 正在成为肿瘤免疫治疗的潜在新靶点,其抑制剂的开发更是成为当前抗癌新药研究的热点。

“从 TNFR2 的全球研发进展来看,入局者已经不在少数,不过整体进展相差不大,绝大多数公司还处于早期临床前阶段,最快的研发进展推进到了临床 I 期阶段。” 何南海这样分析国内外研发现状。

根据目前已披露的资料,国内外生物制药公司已经相继入局。国内包括百济神州、阿诺医药、先声药业等,国外包括 Boston Immune Technologies and Therapeutics(BITT)、BioInvent、HiFiBiO Therapeutics、Apexigen、Amgen 等。

阿诺、先声自研,百济引进,TNFR2能否成为肿瘤免疫下一张“王牌”?-肽度TIMEDOO

2021 年 2 月,百济神州超 1 亿美元引进 BITT 在研 TNFR2 抑制剂抗体 BITE2101,双方将共同推进临床 I 期试验,包括推进 TNFR2 与 PD-1 抗体替雷利珠单抗的联合用药管线;先声药业在 AACR 会议上连发三篇摘要,公布了在研 TNFR2 管线的体内、体外试验数据;阿诺医药也在 AACR 会议上公布了 TNFR2 在研管线最新进展,数据显示,AN3025 抗体活性很好,可以阻断 TNFR2 与其配体结合,并单药抑制了 MC38 肿瘤生长。

“TNFR2 的整体研发其实也是机遇和挑战并存。一方面,TNFR2 研发赛道才刚刚开始,跑出来的机会很多;另一方面,开发速度、临床开发策略及适应症的选择等方面同样面临着严峻的考验。” 何南海总结道。

来源:麻省理工科技评论