吴思涵博士教程:有关氨基酸密码子表,教科书还漏了许多重点-肽度TIMEDOO

凡是上过高中的童鞋,都应该见过这一张氨基酸密码子表,称为标准(或通用)密码子表。地球上那么多种生物,从低等的单细胞,到高等的动植物,除了共享ATCG这样的DNA密码之外,其解码机制,即氨基酸密码子,也具有高度相似性

但这里就有个大坑了:当提到密码子的时候,我说的是“相似”,而不是“相同”。这又是怎么回事呢?

(注:本文首发于微信公众号【生物狗窝】,欢迎关注!)

一、不同生物的密码子使用偏好不同

三联密码子一共有4×4×4=64个,而构成生物的氨基酸仅有20个(外加1个终止密码子)。这意味着,有许多密码子,编码着同一个氨基酸。比如说,UUA、UUG、CUU、CUC、CUA和CUG均编码亮氨酸。这种现象,称为密码子的简并性

但这是否意味着,生物可以随便更换密码子、反正只要编码同一个氨基酸就好呢?

并不是!

不同生物使用各种密码子的频率,是不同的。同样是编码亮氨酸,在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中,使用UUU、UUA和UUG的几率是最高的,每1000个密码子中,这三个密码子就会出现大于26次。而在人类(Homo sapiens)中,使用UUA编码亮氨酸的概率是比较低的,每1000个密码子中只会出现不到8次。这种现象,称为密码子使用偏好性(codon usage bias)

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酿酒酵母与人类密码子使用偏好表

在这个数据库,可以查到各种生物密码子使用偏好性的数据:

kazusa.or.jp/codon/

密码子偏好性是怎么产生的呢?目前并没有明确的答案,毕竟很难通过实验来再现漫长的生物演化过程。因此这里也不展开叙述各路假说。

但目前知道的是,如果随意更换同义的密码子,会产生各种问题。比如说,同样都是编码亮氨酸,假如将UUA换成CUG,就会显著改变GC比。这不光会影响基因组的稳定性,还会导致转录出来的mRNA的二级结构发生变化。同时,由于密码子偏好与tRNA池是共进化的,因此,更换了同义的密码子,而tRNA基因或者丰度却没有随着发生变化的话,就会影响蛋白质的翻译速度。再有,由于蛋白质是可以边翻译边折叠的。因此,翻译速度的变化,也会影响蛋白质的折叠

目前,有一些人类疾病,被认为与DNA的同义突变(synonymous mutations)具有相关性。

这同时也告诉我们,在实验中,如果想在A生物中表达B生物的蛋白,往往需要考虑密码子的优化,将B生物的基因DNA序列,改成适合A生物的密码子使用偏好,否则表达效率会降低,甚至表达不出来。

二、核基因组与线粒体、叶绿体基因组使用的密码子表不同

是的,你没看错,线粒体和核基因组所使用的密码子表,是存在差异的。

比如说,在标准的密码子表中,AGA和AGG编码精氨酸,但在脊椎动物的线粒体中,这两个密码子却是终止密码子。而标准密码子表中的终止密码子UGA,在脊椎动物的线粒体中,却是编码色氨酸。(注:线粒体基因组不光能够用胞浆中的核糖体与tRNA来翻译蛋白,它还能编码自己的核糖体和tRNA,用独特的密码子表来翻译蛋白。)

在不同生物中,线粒体与核基因组的密码子差异,也是不同的。如有有兴趣,可以参考这个网站:

ncbi.nlm.nih.gov/Taxono

对了,除了密码子编码的氨基酸存在差异之外,核基因组与线粒体基因组的密码子使用偏好性,也是不同的。具体的数据,同样可以到前文所提到的数据库中去查。

叶绿体的情况更加有意思了,它对密码子的偏好性更加强,甚至几乎不使用某些密码子来编码氨基酸。

这个现象,同样也佐证了,线粒体与叶绿体的内共生学说,即它们都是外源微生物进入真核生物的祖先后,驯化、共生,从而演化出来的细胞器。

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线粒体与叶绿体内共生学说示意图

三、同一个密码子,还能被随机编码成不同氨基酸

如果觉得第二点还不够毁三观,那第三点就是改写教科书级的了(教科书内心OS:你们够了没……)

在标准密码子表中,CUG编码的是亮氨酸。但是在一些酵母中,CUG会编码丝氨酸,在另外一些酵母中,却又是编码丙氨酸。

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Evolutionary instability of CUG-Leu in the genetic code of budding yeasts. Nature Communications. Volume 9, Article number: 1887 (2018)

这看起来还是没啥毛病嘛,上面不刚说了,线粒体和叶绿体可以用不同的密码子表,那思维跳跃一下,酵母这么低等的生物,用着和高等生物不同的密码子表,很奇怪吗?反正在既定的物种中,什么密码子编码什么氨基酸,都是对应好的,对吧……

不对……事情并没有这么简单。最近一篇发表在Current Biology的论文发现,在Ascoidea asiatica这种酵母中,CUG会有一半的几率被翻译成丝氨酸,另一半几率被翻译成亮氨酸

这是迄今为止发现的唯一例外,即同一个密码子,在同一生物、同一套基因组中,可以编码两种不同氨基酸,这是由携带丝氨酸和携带亮氨酸的tRNA相互竞争引起的。

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就像这篇文章的Graphical abstract所描绘的那样,CUG在Ascoidea asiatica酵母中将被翻译成什么氨基酸,似乎是掷骰子决定的。

只是这种随机翻译可能是有害的,因为在Ascoidea asiatica酵母中,CUG密码子非常罕见,几乎不出现在蛋白保守的亮氨酸或丝氨酸位置,而且多位于低表达基因中。而其他亲缘关系相近的酵母,则可能是通过失活其中某一种tRNA来避免这种混乱。

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作者:吴思涵