在 1 月 10 日 Nature 杂志发表的一项重磅成果中,来自华盛顿大学(UW)西雅图蛋白质设计研究所(IPD)的研究人员,利用计算机程序创造了一种新的蛋白质,能够模仿 IL-2(白细胞介素 2)的抗癌作用,同时避免发生毒副反应。

研究人员表示,这项成就开辟了基于设计蛋白质的治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的新方法。

Nature:合成生物学和癌症治疗双里程碑!科学家从头设计全新抗癌蛋白,有效抗癌同时避免副作用-肽度TIMEDOO

(来源:Nature)

科学家这次从头设计的新蛋白质 Neo-2/15,在动物实验中显示,其具有与天然存在的 IL-2 相同的刺激抗癌 T 细胞的能力,且没有引发有害的副作用。

研究论文的第一作者,IPD 生物化学家 Daniel-Adriano Silva 表示:“Neo-2/15 很小很稳定。因为我们从零开始设计它,我们了解它的所有部分,我们可以继续改进它,使它更加稳定和活跃。”

改变 IL-2,30年的尝试

IL-2 是一种关键的免疫调节蛋白,是治疗自身免疫性基本的有效方法,也是一种有效的抗癌药物,能够刺激 T 细胞的抗癌能力。

IL-2 已被用作癌症患者没有其它治疗选择时最后的治疗方法。对于一些患有晚期黑色素瘤或肾细胞癌的患者,IL-2 可以达到高达 7%的治愈率。

然而,IL-2 严重的毒副作用一直以来限制了其巨大的临床应用价值。目前 IL-2 药物只能在专业医疗中心的重症监护室中使用,并且只能给予最“健康”的患者。

“30 年来,人们已经多次尝试改变 IL-2 蛋白以使其更安全和更有效,但由于天然存在的蛋白质往往不是很稳定,因此也已被证明是非常难以做到的。”Daniel-Adriano Silva 说道。

IL-2 通过与细胞表面上的受体结合而作用于两种免疫细胞。IL-2 对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然 IL-2 可以激活具有负责抗肿瘤活性的 β 和 γ 受体的细胞,这正是患者想要的。

然而,天然 IL-2 往往优先结合另一种除 β 受体和 γ 受体外还具有 α 受体的免疫细胞。这些细胞会引起严重毒副作用和免疫抑制等灾难性副作用。迄今为止,所有批准的 IL-2 疗法都不幸地引起这些具有 α 受体细胞的优先活化。

为了设计一种模仿 IL-2 但又不会引起副作用的抗癌蛋白,研究人员使用了 Baker 实验室开发的名为 Rosetta 的计算机程序,尝试从头开始设计模仿 IL-2 的新蛋白质。

使用 Rosetta,研究人员设计他们想要的蛋白质具有结合并激活具有 β 和 γ 受体的免疫细胞,但不是具有α受体的免疫细胞。

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图 | 红色的新蛋白质仅与β和γ受体结合,而不与具有第三种受体的细胞结合(来源:IPD)

首先,研究人员设计了紧凑型蛋白质作为支架,用于将两个结合位点保持在适当的位置。然后他们优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致最终的紧密蛋白质与天然 IL-2 完全不同。

“Neo-2/15 具有至少与天然存在的 IL-2 一样好或更好的治疗特性,但计算机设计的毒性要小得多。”研究论文的主要作者,IPD 生物化学家 Umut Ulge 说。

在实验室和动物模型中,研究人员发现,新蛋白质能够紧密结合 IL-2 受体β和γ,激活抗癌免疫细胞,并减缓肿瘤生长。由于设计的蛋白质没有α受体的结合位点,因此有效剂量的 Neo-2/15 不会引起毒副作用。

这种新蛋白质之所以被称为 Neo-2/15,是因为除了模仿 IL-2 的作用外,该蛋白质还可以模仿另一种白细胞介素 IL-15 的作用,IL-15 也是一种正在进行研究的抗癌免疫疗法。

论文通讯作者,David Baker 博士表示,该研究结果显示从头开始设计蛋白质可以使结构已知或可预测的几乎任何生物分子,具有增强的治疗特性和较小的副作用。

被认为“必拿诺奖”的David Baker

David Baker 是华盛顿大学生物化学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员,IPD 所长和首席研究员。作为大名鼎鼎的蛋白质设计大师,David Baker 近几年一直被认为是诺奖热门人选。

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图 | David Baker(来源:Brian Dalbalcon/UW Medicine)

众所周知,蛋白质是一切生命系统的物质基础,密切参与着从触发免疫反应到大脑思考的每一个生理过程。如果把基因比作构成生命的配方,那么蛋白质就是构成生命的材料。没有蛋白质,也就没有生命。

而所谓蛋白质设计,就是依赖于蛋白质结构的测定和分子模型的简历,按照蛋白质结构功能的关系,综合运用各学科的技术手段,获得比天然蛋白质性能更优越的新型蛋白质。

而真正决定不同蛋白质性质和功能的,除了不同氨基酸的排列组合,更重要的是氨基酸链的 3D 结构。氨基酸链扭转、弯曲构成不同的蛋白质,因此,具有数百个氨基酸的蛋白质可能呈现出数量惊人的不同结构,10 的 100 次方个。

与蛋白质设计中的“小改”和“中改”不同,完全从头设计全新的蛋白质,是对蛋白质分子的“大改”,还要使之具有特定的空间结构和预期功能,因此也被视为难以实现的世界性难题。

科学家们对于蛋白质的研究已经进行了近两个世纪,并且科学家们已经知道细胞是如何通过简单的模块构建来翻译和创造蛋白质。但长期以来,科学家们并没有实现将设计和创造出自然界中没有的新蛋白质。

我们知道,蛋白质 3D 结构结构的折叠,受到大量非共价相互作用(如氢键,离子键,范德华力和疏水作用)的影响,想要从分子水平上了解蛋白质的作用机制,就需要精确测出蛋白质的 3D 结构。

1998 年,David Baker 团队开发了一种用于蛋白质结构预测的 Rosetta 算法平台,利用这个平台构建虚拟的氨基酸链,然后计算出它们最容易折叠的形式。

为了获得更加强大的计算能力,2005 年他们创建了一个名为 Rosetta@home 的众包性外延项目,该项目可以让人们将闲置的计算机用于需要进行的计算,从而研究所有潜在的蛋白折叠。

在超过 100 多万名众包用户的帮助下,David Baker 团队已经找到了如何选择创建一种能够呈现他们想要形状的蛋白质所需的构建模块。

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图 | 被 David Baker 称为“死星”的人造蛋白(来源:IPD)

在 2017 年发表的一系列论文中,David Baker 博士及其同事公布了他们所做的研究成果。他们设计出数千种不同的蛋白质,呈现出科学家们预测的形状,而且这些蛋白质与自然界中发现的蛋白质有很大不同。

这种技术的发展带来了深刻的科学进步——蛋白质可以由人而不是自然界设计。“我们现在可以从头开始创造蛋白质,从而实现我们想要的。”David Baker 博士曾说道。

加州大学旧金山分校的分子生物学家 William DeGrado 曾将 David Baker 博士及其同事的研究评价为代表了这一系列科学研究的里程碑。

在彻底改变了对蛋白质的研究之后,David Bake 团队现在正在从头开始对它们进行工程改造。David Bake 认为科学家们很快就能够为各种任务构建精确的分子工具,而他的团队也已经创建了用于各种用途,包括抗击流感病毒、分解食物中麸质,以及检测极少量阿片类药物的蛋白质。

David Bake 团队现在也在设计人工病毒。像天然病毒一样,这些蛋白外壳可以将遗传物质注入细胞。不过注入的 DNA 不会让你感染,而是会修补危险的遗传突变。此外,David Bake 团队还在进行治疗从疟疾到老年痴呆症各种疾病的研究。

对于 David Bake 来说,蛋白质从头设计代表了他 25 年研究生涯的巅峰。Rosetta 的最新进展使他能够从期望的功能反向工作到合适的结构,再到合适的氨基酸序列。他可以使用任何氨基酸,甚至不仅仅是自然界天然存在的 20 种选择。

正如 Discover 杂志作者 Jonathon Keats 的评价,当 David Bake 押注设计新蛋白以击败流感时,其他人则押注 David Bake。

来源:麻省理工deep