《Nature Communications》:miR-150/TET3途径调控小鼠和人非典型单核细胞亚群的产生

IF:12.353

2018-12-21

非典型单核细胞亚群可能来源于典型单核细胞分化,并且各亚群的比例受到严格控制。这种重新分区的去调节作用可以在多种人类疾病中观察到,包括慢性粒单核细胞白血病(CMML),其非典型单核细胞数量相对于健康对照显著降低。法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究人员发现hsa-miR-150的表达水平通过CMML单核细胞中谱系特异性启动子的甲基化而下调。Mir150敲除小鼠在非典型单核细胞中表现出细胞自主缺陷。pulldown实验表明Ten-Eleven-Translocation-3(TET3)mRNA作为典型人类单核细胞中hsa-miR-150的靶标。并发现Tet3敲除小鼠产生更多数量的非典型单核细胞。该研究结果确定了miR-150/TET3轴参与非典型单核细胞的产生。
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Fig1. TET3 is a miR-150 target involved in monocyte subset differentiation.
原文:Selimoglu-Buet D, Rivière J, Ghamlouch H, et al. A miR-150/TET3 pathway regulates the generation of mouse and human non-classical monocyte subset[J]. Nature Communications,2018.

《Nature Communications》:癌症来源的外泌体miR-25-3p通过诱导血管通透性和血管生成来促进转移前微环境的形成

IF:12.353

2018-12-19

癌症来源的外泌体被认为是癌症诱导的转移前微环境形成的主要驱动因素,但其机制尚不清楚。本研究显示miR-25-3p是一种促进结直肠癌(CRC)转移的miRNA,可以通过外泌体从CRC细胞转移到内皮细胞。外泌体miR-25-3p通过靶向KLF2和KLF4调节VEGFR2、ZO-1、occludin和Claudin5在内皮细胞中的表达,从而促进血管通透性和血管生成。此外,CRC细胞外泌体miR-25-3p可显著诱导血管渗漏并增强小鼠肝脏和肺中的CRC转移。另外,循环外泌体miR-25-3p在CRC转移患者中的表达水平显著高于无转移的患者。研究表明,外泌体miR-25-3p参与转移前的微环境形成,可用作CRC转移的血液生物标志物。
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Fig2. Schematic diagram of the role of CRC-secreted miR-25-3p in pre-metastatic niche formation.
原文:Zeng Z, Li Y, Pan Y, et al. Cancer-derived exosomal miR-25-3p promotes pre-metastatic niche formation by inducing vascular permeability and angiogenesis[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 5395.

《JAMA Neurology》:新生儿缺氧缺血性脑病中脐带血MicroRNA表达变化的验证

IF:11.46

2018-12-28

重要性:新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)仍然是神经功能障碍的重要原因。在有限的治疗时间内确定适合低温治疗(TH)的婴儿变得十分困难。临床医生还没有一种可靠的生物化学标记物。目的:鉴定一组候选microRNA(miRNA)以评估围产期窒息(PA)后脑病的发展和严重程度。主要成果及措施:脐带全血miRNA表达的改变

结果:从170名新生儿中纳入160名进行最终分析。BiHiVE1(缺氧缺血性脑病生物标志物研究)队列包括87名婴儿(21名对照婴儿,39名婴儿患有PA,27名婴儿患有HIE),BiHiVE2包括73名婴儿(对照[n=22],PA [n=26]和HIE [n=25] )。BiHiVE1和BiHiVE2的中位年龄分别为40周(四分位距[IQR],39-41周)和40周(IQR,39-41周),其中BiHiVE1和BiHiVE2分别包括56名男孩和31名女孩,45名男孩和28名女孩。在BiHiVE1中,鉴定了12个候选miRNAs,并且选择其中7个miRNAs在BiHiVE2中进行验证。BiHiVE2队列显示出3个miRNAs的一致性改变;与健康对照婴儿相比,HIE婴儿中的miR-374a-5p降低(中位数相对定量,0.38; IQR,0.17-0.77 vs 0.95; IQR,0.68-1.19; P=0.009),PA婴儿中的miR-376c-3p下降(中位数为0.42; IQR,0.21-0.61 vs 0.90; IQR,0.70-1.30; P=0.004),mir-181b-5p在符合TH的婴儿中下降(中位数,0.27; IQR,0.14-1.41)vs 1.18; IQR,0.70-2.05; P=0.02)。

结论和意义:在PA和HIE新生儿的脐带血中检测到miRNA表达的改变。这些miRNA可以帮助诊断标志物在出生时早期检测HIE和PA。

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Fig3. Altered Relative Expression Levels in MicroRNA (miRNA) From the Biomarkers in Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (BiHIVE1) Discovery Cohort and BiHiVE2 Validation Cohort Across Groups.
原文:O’Sullivan M P, Looney A M, Moloney G M, et al. Validation of Altered Umbilical Cord Blood MicroRNA Expression in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy[J]. JAMA Neurology, 2018.

《Journal of Pineal Research》:MicroRNA-7通过作为猪松果腺中瘦素和去甲肾上腺素信号通路之间的连接分子来抑制褪黑激素的合成

IF:11.613

2019-1-8

MicroRNAs,包括microRNA-7(miR-7),是许多基因表达和相关生物学过程的重要调节因子。褪黑激素是调节昼夜节律和季节性节律的关键激素,其中涉及去甲肾上腺素(NE)、瘦素等多种正、负调节因子。然而,这些因素之间的相互作用及其机制仍有待阐明。本研究的目的是通过体外和体内实验在猪松果腺中(农业和生物医学研究的重要动物模型)鉴定miR-7在调节褪黑激素合成和分泌中的功能和相关机制。研究结果表明,miR-7在猪松果腺细胞中特异性表达,并负调节褪黑激素的合成。进一步的功能研究表明,miR-7的动态表达水平与全天的褪黑激素水平相反,并且抑制猪松果腺细胞中内源性miR-7使得芳烷基胺N-乙酰转移酶(AANAT)表达水平显著增加80.0%(P=0.0031)和褪黑激素水平显著增加81.0%(P=0.0421),而miR-7过表达则使AANAT表达下调38.6%(P=0.0004)和褪黑激素水平下调37.6%(P=0.0212)。此外,瘦素通过JAK/STAT3信号通路上调miR-7表达,并且通过体内脑室内注射瘦素可使猪松果腺中miR-7表达增加80.0%(P=0.0044),褪黑激素水平较对照组降低57.1% (P=0.0060)。miR-7通过与Raf1的3’-UTR结合来抑制褪黑激素的合成。此外,研究结果表明RAF1/MEK/ERK信号通路介导NE诱导的AANAT表达,而瘦素通过miR-7减弱NE’s的功能。总之,研究结果表明,瘦素通过激活JAK/STAT3信号通路以增加miR-7的表达,miR-7作为负调节分子,通过靶向Raf1抑制NE激活的RAF1/MEK/ERK信号通路,导致AANAT表达降低和褪黑激素合成下降。这些发现表明,miR-7是褪黑激素合成的新型负调节因子,并与猪松果腺中瘦素和NE介导的信号通路有关,这将有助于理解褪黑素产生的生物节律。
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Fig4. Illustrative model of miR-7-mediated effect of leptin and NE signaling pathways on Aanat transcription and melatonin synthesis in the porcine pineal gland.
原文:Qiu J, Zhang J, Zhou Y, et al. MicroRNA-7 inhibits melatonin synthesis by acting as a linking molecule between leptin and norepinephrine signaling pathways in pig pineal gland[J]. Journal of Pineal Research, 2019.

《Clinical Cancer Research》:miRNA-338-5p和miRNA-421的表观遗传沉默驱动SPINK1阳性前列腺癌

IF:10.199

2018-12-26

目的:丝氨酸肽酶抑制剂Kazal 1型 (SPINK1)过表达是第二大复发性和侵袭性前列腺癌(PCa)亚型。然而,SPINK1在PCa中的潜在分子机制和病理生物学机制尚不清楚。实验设计:利用microRNA预测工具检测SPINK1-3’UTR的miRNA结合情况。荧光素酶报告基因测定证实候选的miR-338-5p/miR-421与SPINK1-3’UTR的结合。此外,使用基于细胞的功能分析和小鼠异种移植模型评估miR-338-5p/-421过表达癌细胞(SPINK1-阳性)的致癌特性。通过全面基因表达谱分析揭示miR-338-5p/-421改变的生物学途径。使用免疫组织化学和RNA原位杂交分别在PCa患者的组织微阵列上进行SPINK1和EZH2表达检测。采用染色质免疫沉淀测定以检查EZH2在miR-338-5p/-421调节区域上的占有率。在PCa细胞系和患者标本上进行亚硫酸氢盐测序和甲基化DNA免疫沉淀。结果:本研究确定了miRNA-338-5p/-421在SPINK1转录后调控中的关键作用。SPINK1阳性细胞中miRNA-338-5p/-421的异位表达消除了致癌特性,包括细胞周期进展、干性和耐药性,并且在小鼠模型中减轻了肿瘤负荷和远处转移。重要的是,研究结果显示SPINK1阳性PCa患者表现出EZH2表达的增加,表明其在miRNA-338-5p/-421的表观遗传沉默中的作用。此外,在SPINK1阳性PCa细胞和患者标本中miR-338-5p/-421的调节区域上存在CpG二核苷酸DNA甲基化标记证实了表观遗传沉默。

结论:研究结果显示miRNA-338-5p/-421在SPINK1阳性PCa中表观遗传沉默,而使用表观遗传药物或合成模拟物恢复这些miRNA的表达可以消除SPINK1介导的肿瘤发生。

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Fig5. Illustration depicting the molecular mechanism involved in EZH2-mediated epigenetic silencing of miR-338-5p and miR-421 in SPINK1-positive prostate cancer.
原文:Bhatia V, Yadav A, Tiwari R, et al. Epigenetic silencing of miRNA-338-5p and miRNA-421 drives SPINK1-positive prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2018: clincanres. 3230.2018.

《Clinical Cancer Research》:5个MicroRNA标签可预测HPV感染阴性头颈癌患者的生存和疾病控制

IF:10.199

2019-1-10

目的:HPV阴性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)与不良预后相关,而独立的预后标志物仍有待确定。结果:对DKTK-ROG(接受局部晚期HPV阴性HNSCC手术,并在8家不同的医院接受了放化疗的患者)和LMU-KKG(独立单中心患者)患者中位随访时间为5.1年和5.3年,5年无复发率分别为63.5%和75.3%。5个miRNA标签(hsa-let-7g-3p、hsa-miR-6508-5p、hsa-miR-210-5p、hsa-miR-4306和hsa-miR-7161-3p)可预测无复发DKTK-ROG (HR 4.42,95%CI 1.98-9.88,P<0.001),这在LMU-KKG中得到证实(HR 4.24,95%CI 1.40-12.81,P=0.005)。该标签还可预测总生存期(HR 3.03,95%CI 1.50-6.12,P=0.001),无复发生存期(HR 3.16,95%CI 1.65-6.04,P<0.001)和疾病特异性生存期(HR 5.12,95%CI 1.88-13.92,P<0.001),均在LMU-KKG数据中得到证实。对相关协变量的调整维持了miRNA标签预测的所有终点。两个样本的递归分区分析将分类患者合并为低(n=17),低-中(n=80),高-中(n=48)或高风险(n=17)复发(P <0.001)。结论:5个miRNA标签是HPV阴性HNSCC患者疾病复发和存活的强有力且独立的预后因素。
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Fig6: Freedom from recurrence stratified by risk according to the five-miRNA-signature: miRNA expression and Kaplan-Meier curves in the DKTK-ROG (training set) and the LMU-KKG (validation set) sample.
原文:Hess J, Unger K, Maihoefer C, et al. A Five-MicroRNA Signature Predicts Survival and Disease Control of Patients with Head and Neck Cancer Negative for HPV Infection[J]. Clinical Cancer Research, 2019.

《Translational Stroke Research》:缺氧诱导的MicroRNA-212/132通过抑制人和小鼠脑微血管内皮细胞中的紧密连接相关蛋白改变血脑屏障完整性

IF:8.266

2019-1-8

血脑屏障(BBB)完整性是中枢神经系统(CNS)稳态的重要组成部分之一。microRNAs(miRs)已被证明在许多CNS疾病如中风和创伤性脑损伤中发挥重要作用。MiR-212/132在CNS中高度表达,但其在BBB中的作用尚未明确。因此,本研究分析了miR-212/132在缺氧小鼠和人脑微血管内皮细胞(BMEC)以及创伤后小鼠和人脑组织以及血清外泌体中的表达。通过原位杂交在脑毛细血管中检测到MiR-212/132表达,并且在缺氧BMEC中增加至10倍。 BMEC中pre-miR-212/132的过表达降低了屏障性能并减少了细胞划痕测定中BMEC的迁移。研究人员鉴定并验证了紧密连接蛋白claudin-1(Cldn1)、连接粘附分子3(Jam3)和紧密连接相关蛋白1(Tjap1)作为miR-212/132的潜在靶标。miRs的过表达导致Cldn1、Jam3和Tjap1的mRNA和蛋白质表达的降低,这可以通过相应的anti-miR挽救。总之,本研究将miR-212/132鉴定为缺氧BBB的关键参与者。此外,提出了三个新的miR-212/132直接靶标参与miR-212/132介导的BBB特性的影响。
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Fig7. Effects of over-expression of miR-212/132 precursors (pre-) and inhibitors (anti-) on mRNA and protein expression of target genes in cEND cells as compared to the effects of scrambled (scr) controls.
原文:Burek M, König A, Lang M, et al. Hypoxia-Induced MicroRNA-212/132 Alter Blood-Brain Barrier Integrity Through Inhibition of Tight Junction-Associated Proteins in Human and Mouse Brain Microvascular Endothelial Cells[J].Translational Stroke Research, 2019.来源:锐博生物一起来盘点miRNA最新研究进展(20190111)-肽度TIMEDOO