一起来盘点miRNA最新研究进展(20181211)

《Nature neuroscience》：人脑发育过程中microRNA网络对细胞类型特异性转录组的调控

IF：19.912

2018-12

MicroRNAs（miRNAs）通过与数百个mRNA转录本相互作用来调节大脑发育过程中的许多细胞事件。然而，miRNA在转录谱上以一种未知的逻辑进行不同的调控作用。目前，在定义miRNA-mRNA网络方面的不足之处包括对体内miRNA靶标及其在单细胞中的丰度的理解有限。美国加利福尼亚大学（University of California）的研究人员结合多种互补方法，通过交联免疫沉淀分离RNA的高通量测序、单细胞分析和使用二分图和共表达网络的计算分析，证明了miRNA-mRNA 相互作用作为功能模块运行，通常与细胞类型识别相对应，并在大脑发育过程中经历动态转变。这些网络在发育和进化过程中是高度动态的。其中一种相互作用是放射状胶质细胞富集的ORC4和miR-2115之间的相互作用，miR-2115是一种类人猿类特异性miRNA，它似乎在人类大脑发育过程中控制着放射状胶质细胞的增殖速度。

Fig1. miRNAs contribute to cell-type-specific function.

原文：Nowakowski T J, Rani N, Golkaram M, et al. Regulation of cell-type-specific transcriptomes by microRNA networks during human brain development[J]. Nature neuroscience, 2018: 1.

《Hepatology》：MicroRNA测序鉴定的血清MicroRNA Panel，结合天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数可以检测和监测小儿囊性纤维化肝脏疾病

IF:14.079

2018-12

囊性纤维化（CF）相关肝病（CFLD）是CF的一种肝胆并发症。目前的诊断方法依赖于非特异性评估，而肝活检是评估纤维化严重程度的金标准。MicroRNAs（miRNAs）调节肝脏疾病的发病机理，被认为是诊断生物标志物。澳洲昆士兰医学研究院（QIMR Berghofer Medical Research Institute）的研究人员研究了血清miRNAs和天冬氨酸氨基转移酶（AST）与血小板比率（APRI）的联合应用，以诊断和评估CFLD的严重程度。这是一项横断面队列研究，通过临床、生化和影像学评估对124名儿童的循环miRNA特征进行分组如下：CFLD（n=44）、无肝病证据的CF患者（CFnoLD; n=40）和健康对照（n=40）。使用miRNA测序（miRNA-Seq）分析血清miRNAs，通过RT-PCR进一步验证差异表达的血清miRNA候选物，并进行统计学分析以评估通过肝活检，单独或与APRI组合预测CFLD和纤维化严重性的有效性。与CFnoLD相比，CFLD中血清miR-122-5p，miR-365a-3p和miR-34a-5p水平升高，而与CFnoLD相比，CFLD中miR-142-3p和let-7g-5p水平下调。将miR-365a-3p、miR-142-3p和let-7g-5p与APRI相结合的Logistic回归分析显示，在接受者工作特征曲线（AUROC）=0.91（灵敏度=83％, 特异性=92％; P <0.0001）的区域内，准确预测CF中肝脏疾病的几率是对照组的21倍。血清miR-18a-5p的表达水平与CFLD肝纤维化（HF）分期的增加相关（rs=0.56; P<0.0001），在区分重度（F3-F4）与轻度/中度纤维化（F0-F2）方面具有良好的诊断准确性。miR-18a-5p单位升高，AUROC=0.82(敏感性=93%，特异性=73%; P=0.004)，表明发生严重纤维化的几率增加7倍，提示其预测纤维化严重程度的潜力。结论：在儿童CFLD中发现了一种独特的循环miRNA谱，可以准确区分CF患儿的肝脏疾病和纤维化严重程度。

Fig2. ROC curves for assessment of CFLD severity.

原文：Calvopina D A, Chatfield M D, Weis A, et al. MicroRNA Sequencing Identifies a Serum MicroRNA Panel, Which Combined With Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index Can Detect and Monitor Liver Disease in Pediatric Cystic Fibrosis[J]. Hepatology, 2018, 68(6): 2301-2316.

《Nature Communications》：癌症标志中的microRNA泛癌特征揭示了microRNA介导的肿瘤抑制因子下调

IF:12.353

2018-12-07

microRNA是人类转录组在许多不同生物过程中的关键调控因子，例如发育、衰老和癌症，其中特定的miRNA已被鉴定为肿瘤抑制因子和致癌因子。本研究全面阐述了包括来自癌症基因组图谱的7316个临床样本的15种上皮癌类型中miRNA表达和靶标调控与癌症表型特征的关联。利用惩罚回归技术整合转录组学、甲基化和突变数据，研究人员发现了miRNA调控与癌症标志之间存在的复杂相互作用关系。这突出了oncomiR-1致癌miRNA簇的高度冗余，尤其是hsa-miR-17-5p。此外，还揭示了肿瘤抑制基因如PTEN、FAT4和CDK12的广泛miRNA调节，揭示了在没有突变、甲基化或拷贝数变化的情况下另一种抑制机制。

Fig3. Overview of approach used to identify hallmarks-associated miRNA.

原文：Dhawan A, Scott J G, Harris A L, et al. Pan-cancer characterisation of microRNA across cancer hallmarks reveals microRNA-mediated downregulation of tumour suppressors[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 5228.

《Nature Communications》：临床前开发基于microRNA的椎间盘退变治疗

IF：12.353

2018-11-28

了解调控椎间盘维持和破坏的分子机制可能有助于开发治疗椎间盘退变(IDD)的新疗法。东南大学医学院的研究人员从临床数据集的miRNA微阵列分析以及体外和体内实验中得到证据，显示miR-141是IDD的关键调控因子。功能获得性和缺失性研究表明，miR-141通过诱导髓核（NP）细胞凋亡来驱动IDD。此外，小鼠中的miR-141 KO减弱了自发和手术诱导的IDD。机制上，miR-141通过靶向和消耗SIRT1（NF-κB途径的负调节因子）促进IDD发展。在治疗上，通过纳米颗粒递送上调或下调的miR-141到IDD模型中分别加重或减轻了实验性IDD。研究结果揭示了miR-141部分通过与SIRT1/NF-κB途径相互作用促进IDD进展的新机制。在体内阻断miR-141可以作为治疗IDD的潜在治疗方法。

Fig4. Schematic representation of mechanisms by which miR-141mediates IDD development.

原文：Ji M, Jiang H, Zhang X, et al. Preclinical development of a microRNA-based therapy for intervertebral disc degeneration[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 5051.

《Trends in Microbiology》：宿主-细菌界面的microRNAs：宿主防御或细菌攻击

IF：11.776

2018-11-23

MicroRNAs是一类小的非编码RNAs，其作为基因表达的主要转录后调节因子。目前，它们在宿主与细菌病原体之间错综复杂的相互作用中发挥着重要的作用，或者作为宿主免疫反应的一部分来中和病毒感染，或者作为一种分子策略，被细菌用来劫持宿主途径以获得其自身利益。德国维尔茨堡大学（University of Würzburg）的研究人员总结了近年来miRNA在细菌病原体感染哺乳动物宿主期间功能的研究进展，重点介绍了关键的细胞途径。此外，还讨论了该领域的新兴研究主题，包括miRNA参与宿主-微生物群相互作用和细胞间通信。

Fig5. MiRNome Changes upon Bacterial Infection Have a Strong Impact on Autophagy.

原文：Aguilar C, Mano M, Eulalio A. MicroRNAs at the Host–Bacteria Interface: Host Defense or Bacterial Offense[J]. Trends in Microbiology, 2018.

《Trends in Genetics》： microRNA机制的亚细胞异质性

IF:10.556

2018-11-29

最近已经开发了许多不同的方法来研究microRNAs以及与Argonaute (AGO)蛋白相关小RNAs的亚细胞定位和作用。与miRNAs相关的蛋白质复合物的异质性以及它们的亚细胞定位，为其功能生化机制研究提供了线索。亚细胞多样性表明定位于不同细胞区域的miRNAs可能具有不同的功能，包括对染色质的转录调节或转录后调控，提供miRNA对基因表达的全局调控。本文回顾了目前关于miRNAs以及其他与AGO相关的小RNAs亚细胞功能的前沿知识和最新发现，揭示了多种功能miRNA通路的出现从而控制基因表达程序的不同步骤。

Fig6. Overview of MicroRNA (miRNA) Localization and the Mode of Action in Mammalian Cytoplasm.

Fig7. Overview of MicroRNA (miRNA) Localization and the Mode of Action in the Mammalian Nucleus.

原文：Trabucchi M. Subcellular Heterogeneity of the microRNA Machinery[J]. Trends in Genetics, 2018.

《Clinical Cancer Research》：基于血清miRNA的乳腺癌腋窝淋巴结转移预测

IF：10.199

2018-11-27

目的：前哨淋巴结活检（SLNB）是评估乳腺癌患者腋窝淋巴结（ALN）状态的金标准程序。然而，SLNB的发病率不容忽视，并且该程序对于没有ALN转移的患者是侵入性的。日本庆应义塾大学医学院（Keio University School of Medicine）的研究人员开发了一种结合使用血清microRNAs（miRNAs）和临床病理因素作为一种新型的微创生物标志物，用于评估ALN状态的诊断模型。实验设计：收集2008年至2014年接受原发性乳腺癌或乳腺良性疾病行手术的患者术前血清样本。miRNA微阵列分析原发性乳腺癌958份血清样本(921例原发性乳腺癌，其中无ALN转移组630例、ALN转移组291例；良性乳腺癌37例)。样本随机分为训练集和测试集。利用Logistic LASSO回归分析构建训练集的诊断模型，并在测试集中进行验证。结果：使用4个miRNA（miR-629-5p、miR-629-3p、miR-4710和miR-4492）和3种临床病理因素（T期、淋巴血管浸润和超声检查结果）的组合被鉴定为最佳诊断模型，其灵敏度为0.876，特异性为0.712，精确度为0.824，并且在试验组中，受试者工作特性曲线下的面积为0.86。

结论：与SLNB相比，血清miRNA谱在术前诊断ALN转移时具有更小的侵入性。

Fig8. Diagnostic ability of miRNAs, clinicopathological findings, and their combination.

原文：Shiino S, Matsuzaki J, Shimomura A, et al. Serum miRNA-based prediction of axillary lymph node metastasis in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2018: clincanres. 1414.2018.

《PNAS》：敲除miR-15/16基因座可诱导急性髓性白血病

IF：9.504

2018-11-26

MicroRNAs已被广泛报道与血液恶性肿瘤有关。miR-15a/16-1在染色体13q14处的缺失是大多数人类慢性淋巴细胞白血病（CLL）的标志。小鼠miR-15a/16-1和miR-15b/16-2的缺失已被证实可促进B细胞恶性肿瘤。美国俄亥俄州立大学（The Ohio State University）的研究人员评估了miR-15/16簇，杂交繁育的miR-15a/16-1和miR-15b/16-2敲除小鼠的生物学作用。出乎意料的是，两个簇的完全缺失促进了大多数小鼠5个月大时骨髓增生性疾病的发生，外显率为70%。这些小鼠表现出脾脏显著增大和淋巴结异常肿胀。流式细胞术检测显示脾脏和骨髓中CD11b/Gr-1双阳性骨髓细胞增多。正如在供体中观察到的，将从双KO小鼠收获的脾细胞移植到野生型受体小鼠中导致骨髓增生性疾病的发展。在体内，miR-15/16簇缺失可上调Cyclin D1、Cyclin D2和Bcl-2的表达。总之，该研究结果确定了miR-15/16簇在不同白细胞细胞谱系中的缺失可作为驱动致癌作用。

Fig9. miR-15/16 DKO mice develop both myeloproliferative and lymphoproliferative diseases.

原文：Lovat F, Fassan M, Sacchi D, et al. Knockout of both miR-15/16 loci induces acute myeloid leukemia[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018: 201814980.

《PNAS》：肥胖相关外泌体miRNAs调节小鼠葡萄糖和脂质代谢

IF：9.504

2018-11-27

肥胖通常与代谢疾病有关。来自西班牙IDIBAPS的研究人员发现肥胖会改变小鼠血浆外泌体的miRNA谱，包括miR-122、miR-192、miR-27a-3p和miR-27b-3p的增加。重要的是，使用从肥胖小鼠中分离的外泌体处理瘦小鼠会诱导葡萄糖耐受不良和胰岛素抗性。此外，使用转染了肥胖相关miRNA mimics的对照外泌体进行给药处理强烈地诱导瘦小鼠中的葡萄糖耐受不良并导致向心性肥胖和肝脂肪变性。候选靶基因Ppara在白色脂肪组织中的表达降低，但在mimic处理（MIMIC）小鼠的肝脏中却没有，并伴有循环游离脂肪酸的增加和高甘油三酯血症。用转染了Ppara siRNA的外泌体进行治疗可重现肥胖相关miRNA诱导的表型。重要的是，同时用脂解抑制剂阿西莫司或PPARα激动剂非诺贝特降低MIMIC小鼠中的游离脂肪酸血浆水平可部分地防止这些代谢改变。总体而言，本研究结果强调了肥胖相关外泌体miRNAs在葡萄糖耐受不良和血脂异常的病因中的核心作用。

Fig10. Proposed model: Injection of exosomes transfected with synthetic miRNAs simulating those enriched in obesity decreases Ppara expression and oxidative capacity in the eWAT.

原文：Castaño C, Kalko S, Novials A, et al. Obesity-associated exosomal miRNAs modulate glucose and lipid metabolism in mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(48): 12158-12163.来源：锐博生物