作为抵御病毒感染的第一道防线，I型干扰素（IFN-I）（IFN-α和IFN-β）的产生起着核心作用，通过激活数百个IFN刺激基因（ISGs）的表达来建立一种“抗病毒状态”以限制病毒在感染细胞内的复制。IFNs产生不足会引起慢性病毒感染，而过量的IFNs也对宿主有害，导致自身免疫性炎症和I型干扰素病。因此，至关重要的是在时间和空间维度上精确调节IFNs的产生，既能确保诱导对病毒感染有效的抗病毒先天应答，又能避免自身免疫性疾病的发生。转录因子IFN调节因子3（IRF3）对于IFNs的产生至关重要，并在抗病毒免疫应答中指导多种基因的表达。IRF3的激活涉及病毒感染诱导的C末端几个位点的磷酸化、IRF3二聚化和易位至细胞核。然而，启动先天基因表达的IRF3活性是如何被严格调控的仍有待探索。
长链非编码RNAs（lncRNAs）参与了许多生物学过程，包括免疫和炎症。它们通过不同的机制参与宿主与病毒之间的战斗，包括调节RNA结合蛋白（RBPs）的活性以及RNA代谢，尤其是宿主mRNAs的翻译和降解。许多病毒通过病毒编码的内切酶诱导广泛的宿主RNA衰变，以减少免疫反应的激活，并为病毒复制提供获取宿主资源的途径。据估计，这些病毒内切酶在表达后会降解多达三分之二的总mRNAs。有相当一部分lncRNAs位于细胞核中，核lncRNAs通过不同的机制在生理、生物学和病理过程中发挥重要作用。然而，核丰富的lncRNAs在抗病毒先天免疫应答中调节RNA代谢和RBP活性的作用仍有待进一步研究。
近日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛课题组在PNAS期刊发表了题为LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity的研究论文。该研究鉴定的细胞核富集的lncRNA Malat1能够与TDP43结合并阻止其裂解，从而抑制IRF3启动的抗病毒先天免疫，这为控制病毒感染和IFN-I相关的炎症性自身免疫性疾病提供了潜在的治疗靶标。
首先，研究人员使用高内涵筛选平台并设计了20个候选lncRNAs的抑制剂Smart Silencer，通过功能性筛选巨噬细胞中的lncRNAs，发现lncRNA Malat1在细胞核中大量存在，但在病毒感染后被显著下调，是产生抗病毒I型IFN（IFN-I）的负调节因子。
机制研究发现，Malat1直接与细胞核中的TDP43（反式激活应答DNA结合蛋白）结合，并通过阻断活化的caspase-3介导的TDP43裂解为TDP35来阻止TDP43的激活。裂解的TDP35通过结合和降解Rbck1 pre-mRNA来防止病毒感染后IRF3蛋白酶体降解，从而增加了核IRF3蛋白水平，由此选择性地促进了抗病毒IFN-1的产生。
功能研究显示Malat1的缺失增强了体内的抗病毒先天应答，并伴随着IFN-I产生的增加和病毒载量的减少。重要的是，在系统性红斑狼疮（SLE）患者的外周血单个核细胞（PBMC）中发现了MALAT1的减少、IRF3的增强以及IFNA mRNA的升高。因此，在病毒感染细胞或自身免疫性疾病的人类细胞中MALAT1的下调将增加宿主对病毒感染的抵抗力，或通过增加I型IFN的产生而导致自身炎症性干扰素病。
总之，该研究结果证明核Malat1通过RNA-RBP相互作用网络靶向TDP43激活，从而抑制了抗病毒先天应答，为先天应答和自身免疫发病机制的分子调控提供了新的思路。
本研究实验使用到的lncRNA Smart Silencer由锐博生物提供！锐博生物可提供高通量高内涵细胞功能筛选服务，结合亚洲领先的高端IN Cell Analyzer 6500HS高内涵细胞成像分析系统和RNAi文库，可助力精准快速鉴定出功能性目标分子！
原文链接：
https://www.pnas.org/content/early/2020/09/08/2003932117.short
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