比利时Ghent大学、Flanders生物技术研究所和argenx生物技术公司等机构阐明了抑制免疫应答的一个细胞机器的三维机构，他们还设计了阻断该组件和其下游诱导的免疫机制的抗体，这种抗体能刺激癌症患者产生对肿瘤细胞的免疫力，从而触发免疫细胞攻击肿瘤，这项研究发表在Science杂志。

通过级联相互作用的免疫抑制

调节性T淋巴细胞（regulatory T lymphocytes，Tregs）是一种免疫抑制细胞，可以抵消过度免疫反应以防自身性免疫疾病。但是，在癌症患者体内，Tregs对肿瘤细胞免疫反应调节反而会起到有害的作用。Tregs通过产生一种名为TGF-β的蛋白信使发挥作用，该蛋白信号抑制免疫信号传递给邻近免疫细胞，特别是具有肿瘤细胞杀伤能力的免疫细胞。

Tregs生产TGF-β的方法很复杂，而且调节过程及其精密，因为TGF-β非常有效，它的产量必须严格控制。

三年前，比利时鲁汶天主教大学（UCLouvain）的Sophie Lucas教授团队发现，TGF-β的释放受到Treg细胞表面GARP蛋白的控制。与生物公司argenx合作，她的研究小组还发现，使用特异性抗体阻断TGF-β从GARP的释放是可能的，但是这种抗体非常罕见，而且很难获得。研究人员需要进一步了解GARP如何调节TGF-β信使产生，以及抗体阻断其释放的实际情况。

阐明分子机制

为了解决这些问题，Sophie Lucas等人与VIB炎症研究中心的Savvas Savvides教授合作，以洞察由GARP和TGF-β组成的蛋白质复合物的三维结构。他们利用古老的X射线晶体学来解析这类生物大分子的原子分辨率结构。首先需要面对的挑战是如何获得GARP和TGF-β复合物晶体。在两个课题组的共同努力下，他们采用阻断抗体来稳定结构，事实证明，这是一种成功的方法，不仅有助于产生合适结构的晶体，而且也提供了治疗抗体如何发挥作用的细节。

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Savvas Savvides教授说：“我们发现GARP类似一个马蹄形，TGF-β坐跨在上面。两个分子的组装非常复杂，TGF-β本身有助于GARP的马蹄结构，而抗体片段在组装过程中与TGF-β和GARP都有连接，它似乎是两个组件的粘合剂，拉着TGF-β的活性部分不被释放，从而防止其传递抑制信息。”

“大分子组件的可视化阐明了阻断TGF-β活性的可能性，这可能导致非常特异性的治疗方法，用以改变TGF-β或Treg活性，最显著的即是用于癌症免疫治疗，”Sophie Lucas教授说。

原文检索：Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells

来源：生物通