肝癌是一类严重的癌症,尽管不少患者在疾病早期就得到了有效的诊断和治疗,但该病的复发率依然很高。尤其是对于病情已进入中晚期的患者而言,预后并不乐观,而且如果癌症扩散到了周边的淋巴结,患者的5年生存率只有11%;当癌症扩散到其他器官后,5年生存率更是只有3%。

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据美国CDC数据显示,在过去16年间美国肝癌死亡率上升了43%。肝癌发病率升高最多的年龄段为55-64岁,从2000年至2013年间上升了109%,此后保持平稳,诱发美国人群肝癌的风险因素包括HBV或HCV的慢性感染、肝硬化、遗传性肝病及过量饮酒。我国素有“肝癌大国”之称,全球有50%以上的新发和死亡肝癌患者在中国。据世界卫生组织发表的《全球癌症报告2014》显示,中国肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位。2015年我国新发肝癌46.6万例,肝癌死亡例数为42.2万例,是我国因肿瘤导致死亡的第三大致死原因。肝癌起病隐匿,尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但因患者大多合并基础肝病,或者在确诊时大部分已达中晚期,能获得手术切除机会的患者仅有20%-30%。

我国的人口约占全球人口的1/5,但肝癌的发病率和死亡率都超过了全球一半(接近60%),我国的肝癌和西方不同,欧美肝癌患者发病原因多以丙型肝炎病毒为主,依靠现有的技术手段就可达到很高的治愈率,而中国肝癌患者多以乙型肝炎病毒为主,仍然是医学上的治疗难点。

近年来,科学家们在肝癌研究领域取得了重要的研究进展,本文中我们从近期肝癌发病机制、检测手段、如何预防抑制肝癌方面对相关的研究进展进行回顾分析。

2017年12月发表在Cancer Cell杂志上的一篇研究报告中,来自瑞士的研究人员通过研究发现,蛋白mTOR或能刺激肝脏肿瘤中脂质的产生,从而满足癌细胞对营养代谢和能量的需求,通过对肝细胞癌患者机体的组织样本进行分析,研究者指出,能促进脂肪酸和脂质合成的mTORC2及其信号通路在癌症患者的肿瘤样本中处于激活状态,而这种蛋白复合体在良性脂肪肝向恶性肝细胞癌的进展过程中扮演着关键角色[1]。2018年月,来自天津医科大学的研究人员通过研究发现了促进肝癌转移的新分子,研究者指出,恶性肝细胞癌细胞系中的Shc3蛋白表达的增强与癌症的侵袭和转移存在相关性,相关研究结果表明,Shc3在肝细胞癌的进展中有重要作用,其或许能作为一种新的标志物和潜在靶点帮助研究人员开发肝癌的新型疗法[2]。此前发表在Nature杂志上的一篇研究报告中,研究人员揭示了慢性炎症诱发肝癌的分子机制,研究者指出,慢性肝脏炎症会通过抑制机体的免疫监督功能来促进癌症产生[3]。2018年3月,来自我国遵义医学院的科学家发现了能调节肝癌进展和转移的新分子,文章中,研究人员对Na+/Ca2+交换蛋白1(NCX1)以及经典的瞬时受体电位通道6(TRPC6)在肝细胞癌中调节TGFβ信号通路方面发挥的作用进行了研究,相关研究结果揭示了TRPC6/NCX1分子复合体在肝细胞癌发展和转移过程以及对TGFβ信号通路调控方面发挥的作用,提示TRPC6和NCX1或可成为治疗肝细胞癌的新靶点[4]。

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2018年5月份发表在Hepatology杂志上的一篇研究报告中,来自南昌大学的研究者发现,泛素样蛋白能够破坏底物mRNA和蛋白的一致性,从而促进肝癌的进展[5]。6月,在华盛顿召开的2018年消化性疾病周会议上,来自梅奥诊所的研究人员发表了最新的II期临床试验研究结果,研究者比较了一组DNA标志物和α甲胎蛋白是否能作为一种新方法来检测肝癌;研究者利用一种异常的DNA标志物开发出了一种简单的血液检测手段,从而就能检测90%以上的可治愈阶段的肿瘤患者。2018年9月,来自德国等5个国家的研究人员通过研究发现,垂死的肝细胞周围的细胞环境能够决定肿瘤细胞所采取的路径,即细胞所处的微环境能够影响其所产生的肝癌类型,这对于开发不同类型肝癌的治疗手段或许非常关键[6-7]。

2018年10月,发表在Cell杂志上的一篇研究报告中,来自乔治亚州立大学等机构的科学家通过研究发现,在加工食品中添加高度精炼的纤维(细纤维)或会对人类健康产生负面影响,比如促进肝癌发生等。研究者指出,人们普遍认为对机体健康有益的可溶性纤维或许对机体有害,甚至还会诱发诸如肝癌等严重疾病[8]。同一个月发表在Cell杂志上的一篇研究报告中,研究人员以小鼠模型和人体活组织为研究对象,证实了肥胖人群患上肝癌的一种新的途径并不依赖于非酒精性脂肪性肝炎或肝硬化的产生,这对于肥胖与肝癌之间的关联提供了新的研究线索和依据[9]。

除了在阐明诱发肝癌的分子机制上科学家们取得了重要的研究成果外,科学家在如何有效预防肝癌、降低肝癌发病风险并且治疗肝癌上也进行了大量研究并取得了很多可喜的成果。2017年11月,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员通过研究开发出了一种有效预防肝癌的新型策略,文章中,研究者发现,一种常用的合成性的双链RNA(dsRNA)能明显增强机体先天性的抗肿瘤免疫功能,其或能被潜在地用作疫苗来预防高风险肝癌个体的癌症发生[10]。2018年1月,来自中国台湾的研究人员通过研究发现,增强自噬或能有效抑制肝癌的发生,研究者指出,自噬活性和细胞周期调控蛋白Cyclin D1的表达在肝细胞癌的发生过程中扮演着关键角色[11]。2018年2月,发表在Nature Communications杂志上的一篇研究报告中,来自特拉华大学和伊利诺伊大学的科学家们将神药二甲双胍于基因疗法相结合成功治疗了肝癌[12]。同一个月,来自新加坡的科学家成功开发出重建肝癌的类器官,这或能帮助进行快速准确的肝癌药物的筛选,文章中,研究者所开发的新型海绵支架能够维持正常的肝脏细胞生长,同时其还能保持用于药物检测的肝癌的重要特性,这或许就有望根据患者肝癌细胞的药物检测结果来帮其选择最佳的疗法[13]。

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肝细胞癌是一种高死亡率的原发性肝癌,也是肝硬化患者死亡的主要原因,肝癌的分子发病机制非常复杂且具有异质性,虽然经过多年努力,肝细胞癌的诊断和治疗都已经发生了重大变化,但仍然缺少稳定可靠的诊断标志物和治疗靶点,2018年5月,来自上海长征医院的研究人员通过研究发现,一种名为SHP-1的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶或有望作为肝细胞癌的诊断标志物及新靶点,这对于未来开发靶向性肝癌疗法或许提供了新的思路和线索[14]。8月份,发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的一篇研究报告中,来自奥古斯塔大学的研究人员通过研究发现,名为髓样细胞触发性受体1(TREM1)的炎症放大因子或能通过加剧肝脏炎症和肝纤维化而促进肝病的进展[15]。

8月份,发表在PLoS Biology上的一篇研究报告中,来自帝国理工学院的研究人员通过研究发现了一种新型的细胞机制或能用来靶向作用肿瘤组织;这种新发现的“开关”能够控制两种蛋白质的活性,即肿瘤抑制子DLC1和talin蛋白,这两种蛋白质均能控制癌细胞是否会扩散到机体其它部位[16]。9月,一篇发表在Cancer Causes & Control杂志上的研究报告中,研究人员发现,一种常用于治疗2型糖尿病的药物—二甲双胍或有望防止个体患上肝癌,研究者指出,服用二甲双胍治疗2型糖尿病的病人比服用其他药物的病人患肝癌的概率更低[17]。近日JAMA Oncology杂志上刊登的一项最新的研究中,来自中国等四国的研究人员通过研究再次证实,定期服用阿司匹林能够降低个体患肝细胞癌的风险,研究者指出,在5年及以上的时间里,每周服用两片或以上的325毫克阿司匹林片剂或能有效降低肝细胞癌的风险[18]。随着科学家们在肝癌发病机制、预防、疗法开发等领域中进行大量深入研究,相信后期定能够开发出有效预防肝癌且根治肝癌的新型疗法。

来源:生物谷

参考资料:

【1】Yakir Guri, Marco Colombi, Eva Dazert, et al. mTORC2 Promotes Tumorigenesis via Lipid Synthesis. Cancer Cell (2017). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.11.011

【2】Yun Liu, et al. Demethylation-induced overexpression of Shc3 drives c-Raf-independent activation of MEK/ERK in HCC. Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2432

【3】Shabnam Shalapour, Xue-Jia Lin, Ingmar N. Bastian et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature, Published online:08 November 2017, doi:10.1038/nature24302

【4】Jingyu Xu, et al. The NCX1/TRPC6 complex mediates TGFβ-driven migration and invasion of human hepatocellular carcinoma cells.Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2061

【5】Jinlong Yan, et al. FAT10 overexpression disturbs WISP1 protein and mRNA expression to promote hepatocellular carcinoma progression. Hepatology, https://doi.org/10.1002/hep.30105

【6】Marco Seehawer, Florian Heinzmann, Luana D’Artista et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature,  12 September 2018, doi:10.1038/s41586-018-0519-y.

【7】Eli Pikarsky. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature,  12 September 2018, doi:10.1038/d41586-018-06217-3.

【8】Marcus Grohmann, Florian Wiede, Garron T. Dodd et al. Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC. Cell,  25 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.053.

【9】Vishal Singh,Beng San Yeoh,Benoit Chassaing, et al. Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell(2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.004

【10】Jin Lee, Rui Liao, Gaowei Wang, et al. Preventive Inhibition of Liver Tumorigenesis by Systemic Activation of Innate Immune Functions. Cell Reports(2017). DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.064

【11】Shan-Ying Wu, et al. Hepatocellular carcinoma-related cyclin D1 is selectively regulated by autophagy degradation system. Hepatology, DOI: 10.1002/hep.29781

【12】Dannielle DeWaal et al. , Hexokinase-2 depletion inhibits glycolysis and induces oxidative phosphorylation in hepatocellular carcinoma and sensitizes to metformin.Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-017-02733-4

【13】Eliza Li ShanFong,Tan BoonToh,Quy Xiao XuanLin,et al. Generation of matched patient-derived xenograft in vitro-in vivo models using 3D macroporous hydrogels for the study of liver cancer. Biomaterials,March 2018, doi:10.1016/j.biomaterials.2017.12.026

【14】Liang-Zhi Wen, et al. SHP-1 acts as a Tumor Suppressor in Hepatocarcinogenesis and HCC Progression. Cancer Research,DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3896

【15】Anh Thu Nguyen-Lefebvre et al, The innate immune receptor TREM-1 promotes liver injury and fibrosis, Journal of Clinical Investigation (2018). DOI: 10.1172/JCI98156.

【16】Alexander William M. Haining,Rolle Rahikainen,Ernesto Cortes, et al. Mechanotransduction in talin through the interaction of the R8 domain with DLC1. PLOS Biology (2018). DOI: 10.1371/journal.pbio.2005599

【17】Harvey J. Murff et al. Metformin use and incidence cancer risk: evidence for a selective protective effect against liver cancer, Cancer Causes & Control (2018). DOI: 10.1007/s10552-018-1058-4

【18】Tracey G. Simon, Yanan Ma, Jonas F. Ludvigsson et al. Association Between Aspirin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncology,  4 October 2018, doi:10.1001/jamaoncol.2018.4154.