麻省理工学院: 深度学习精确染色数字活检切片
用于肿瘤数字染色的神经网络模型激活图。 （图片来源：麻省理工学院）
通常使用苏木精和伊红染色（H&E）的组织活检切片，是组织病理学的基石，特别是对于需要诊断和判定肿瘤分期的病理学家。由麻省理工学院（MIT）媒体实验室的科学家领导的一个研究团队，与斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）、哈佛医学院（Harvard Medical School）的临床医生合作，通过研究发现，深度学习算法经过实物染色切片的训练后，可以对活检切片的数字扫描进行计算机染色。
在盲测实验中，病理学家使用活检切片辨别和分级前列腺癌，但他们无法区别计算机染色的活检切片图像和传统染色的活检切片。更重要的是，这些电子活检切片可以用计算机脱色并恢复原貌，以供将来的研究使用。这项研究被总结发表于JAMA Network Open。
计算机染色和脱色的过程保留了来自癌症患者的少量活检组织，研究人员和临床医生用这种方法分析切片，即可无需获取额外的组织活检，便能进行诊断和预后的多种检查。
斯坦福大学病理学副教授、循环肿瘤实验室主任、论文的共同作者Alarice Lowe说：“我们开发的脱色工具，可以极大地扩展我们对数百万张具有已知临床结果数据的切片进行研究的能力。这项成果极有可能被广泛应用并进行严格验证。”
MIT首席研究科学家、研究的通讯作者Pratik Shah表示，研究人员还分析了深度学习神经网络染色切片的步骤，这对于深度学习系统的临床转化至关重要。
Pratik Shah说：“组织样本是锁，算法是钥匙，但是我们还要检验学习系统中得到的数据结果。数据结果解释并证实了深度学习模型可通过随机临床实验，并可用于临床应用。”
MIT的其他贡献者包括共同第一作者、技术助理Aman Rana（目前供职于亚马逊）和Shah实验室的博士后Akram Bayat。哈佛医学院（Harvard Medical School）、布里翰妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）、波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine）和波士顿退伍军人保健部（Veterans Affairs Boston Healthcare）的病理学家为对研究结果进行了临床验证。
创建“姐妹”切片
为了制作计算机染色的组织片，Shah和同事一直在训练深度神经网络，它通过比较H&E染色前后的数字活检切片图形来学习。这是一项非常适合神经网络的工作。Shah说：“它们在学习数据分布和映射方面非常强大，而人类并不能像它们学得那样好。”
Shah称这些配对为“姐妹”，并指出神经网络的训练是通过展示几千对切片完成的。训练完成后，这个网络只需要“低成本、易获取、易管理的姐妹”（无染色的活检图片），来生成计算机H&E染色的图像，或者恢复一张被脱色的HE染色图片
最近的研究中，研究人员使用87,000个图片补丁（整个数字图片的一小部分）来训练神经网络，这些补丁来自布里翰妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）2014-2017年的38位男性的前列腺活检组织扫描图片。研究人员去除了这些组织和患者的电子健康记录。
当Shah和同事逐像素比较常规染色图像和计算机染色图像时，他们发现，神经网络展现出准确的虚拟HE染色，生成的图像与染色后的图像有90%~96%的相似度。深度学习算法也可以逆转染色的过程，对切片脱色，以相似的准确度恢复原貌。
Lowe说：“这项工作表明，计算机算法能够可靠地使用未染色的组织并模拟H&E组织化学染色。”Lowe还表示，这个过程为病理学家常用的其他染色和分析方法奠定基础。
计算机染色的切片使得耗费时间的染色自动化运作，但Shah说，深度学习真正的技术优势，是脱色并保留图像以供将来使用。他说：“我们不仅仅在解决染色的问题，我们还在解决组织保留的问题。”
软件即医疗设备
作为研究的一部分，四位经过认证、训练有素的病理学专家标记了13组计算机染色的和传统染色的切片，以便用于潜在肿瘤的鉴定和分级。第一轮对四位病理学家随机分组，其中两位使用计算机染色图像，另外两位使用H&E染色图像。四周后，两组专家调换了图像集，并开始下一轮。两组图像中，专家的鉴定有95%是相同的。Shah说，“人类无法区别它们。”
病理学家对计算机染色图像的评估和患者的电子健康记录中包含的大多数初步临床诊断一致。研究人员发现，有两组计算机染色的图像推翻了原有的诊断结果。
Lowe说：“事实上，数字染色图像上呈现出较高准确度的诊断，说明图像质量的高保真度。”
研究还有一个重要的内容，即用全新的方法将神经网络可视化，并解析神经网络如何对图像进行计算机染色和脱色。研究人员创建出一种逐像素可视化，并使用神经网络模型的激活图来解析处理过程，这些激活图对应于临床医生用于鉴别诊断的肿瘤等特征。
Shah与美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration）致力于计算医学的规范和转化，以便临床应用。他表示，这种分析有助于创建一个验证过程，在评估“软件即医疗设备”是必需的。
Shah说：“问题是，我们如何把这项技术推广到临床，最大程度惠及患者和医生。技术推广的过程包括这些：高质量数据，计算机科学、模型解析和基准性能、图像可视化，以及与临床医生合作进行多轮评价。”
作者：Becky Ham
翻译：陈振翀
审校：巢栩嘉
来源：麻省理工学院
链接：https://medicalxpress.com/news/2020-05-deep-accurately-digital-biopsy.html
