普林斯顿大学: 开发新型抗生素, 强力消灭耐药菌种
最近，来自普林斯顿大学的研究组在Zemer Gitai教授带领下，开发了一种抗生素。这种新型抗生素可同时破坏细菌细胞壁及其细胞中的叶酸，从而达到强力消灭耐药菌种、避免抗生素耐受的效果。 （图片来源：Matilda Luk/普林斯顿大学通讯办公室）
毒药和箭头，这两种致命武器的结合能够发挥前所未有的威力。日前，来自普林斯顿大学的研究组在《细胞》（Cell）杂志上发文，其发现的新抗生素SCH-79797正是治疗细菌感染的“毒箭”。该药通过同时击穿细菌细胞壁（“箭头”效应）、破坏其细胞中的叶酸（“毒药”效应），从大肠杆菌到耐甲氧西林金葡菌（MRSA），无论多么强大的对手都可以轻松击破,同时还能避免耐药性的产生。
丹麦细菌学家Christain Gram将细菌分为革兰阴性菌（Gram-negative）和革兰阳性菌（Gram-positive）。革兰阴性菌借助其外膜曾阻隔绝大多数抗生素，因此为防治感染增加了难度。事实上，30年来不曾有新型抗革兰阴性菌药物问世。
“研究的主要前景在于，新型抗生素对革兰阴性、阳性细菌感染都适用，且不会引起细菌耐药。然而，令我们最为兴奋的是它的药理机制：单个抗生素分子能够同时发挥穿透作用和毒性作用。如果这种特性得到广泛应用，未来的抗生素将会更强大。”文章的资深作者，普林斯顿大学生物学系教授Zemer Gitai解释道。
细菌迅速耐药一直是抗生素的普遍弱点，但是在这种新型抗生素的应用过程中，研究者们未能诱导出任何耐药性。Gitai教授表示：“这个结果非常激动人心，我们为新型抗生素取名‘Irresistin’。”
强效、抗耐药、无人体毒性，这三种特性在抗生素中通常不可并存，然而新型抗生素却得以兼顾。因此，与酒精、消毒液这类无差别攻击人体细胞和细菌细胞的药剂相比，新型抗生素对人体更安全。James Martin博士在毕业前一直致力于这项研究，他表示：“对于研发人员来说，这种抗生素的出现无异于点石成金——我的第一个挑战就是向整个实验室的人证明这是真的。”
然而，抗耐药性是一把双刃剑。抗生素研究通常分为四个阶段：寻找抗菌分子、培养繁殖细菌直至出现耐药菌、分析耐药菌变异机制、回顾阐释抗生素抗菌原理。由于SCH-79797无法诱导耐药菌，研究者们无法回顾其抗菌原理。“从药物应用的角度上，抗耐药性是福利；但从学术研究的角度上，它却成了一个障碍。”Gitai解释道。
研究者们目前面临着两个技术难题：证明不存在细菌对SCH-79797具有耐药性，以及明确其抗菌机制。
逻辑上，利用实验证伪是不可能的，故研究者们在文章中谨慎地使用“无法检测的低频耐药”和“未检出耐药”之类措辞进行描述。但从目前实验结果来看，SCH-79797的确具有抗耐药性，因此他们仍将它命名为Irresistin。
为了证实SCH-79797的抗耐药性，Martin不停改变菌种及培养方法，但无一能培养出耐药菌。最终，他不得不使用最原始的办法——在25天的周期内不断将细菌暴露在SCH-79797中。细菌每20分钟繁衍一代，它们将有上百万次机会产生耐药性，然而全部失败了。为了检查研究方法的效力，研究组还使用了其他抗生素（新生霉素、甲氧苄啶、尼辛和庆大霉素）重复同样方法，都成功诱导出了细菌耐药性。
研究者们还尝试利用难治性菌种进行测试，其中包括淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae），一种被美国疾病控制预防中心列为“紧急威胁”类列表前五名的细菌。
“奈瑟菌是一种难治的多重耐药菌，目前仍缺乏有效抗生素。传统抗生素只对一些常见的感染还有效，例如我在两年前犯脓毒性咽喉炎的时候用的盘尼西林G还是1928年研发的。但是淋病奈瑟菌拥有超强的耐药性，从前作为‘最后防线’的抗奈瑟菌药已经变成了一线药物，因此目前不存在奈瑟菌备用治疗方案。这正是我们用这种细菌进行实验的重要原因——我们可能攻破了奈瑟菌感染。”Gitai说。
研究者们从世界卫生组织获取了耐药性最强的奈瑟菌菌种，此菌种对所有现存抗生素均耐药。然而Gitai说：“Joe（Joseph Sheehan，本文的共同第一作者，Gitai实验室的负责人）已经证明，就连这种细菌也无法抵抗SCH-79797。我们得知这个消息真的非常激动。”
拆解“毒箭”
没有耐药菌作为研究资料，研究组成员花了许多年研究SCH-79797的抗菌机制。他们尝试了多种研究方法，从盘尼西林时代的传统技术一直到前沿尖端科技，最终，研究组们发现，单个SCH-79797可产生双重抗菌作用，正如蘸有毒药的箭头。
其中，“箭头”靶向革兰阴性菌厚厚的外膜层，“毒药”则分解叶酸（核酸合成的重要砌块），二者的结合展现出超强的攻击性。“锋利的箭头加上致命的毒药——这样一来，这种‘毒箭’分子的单药运用效果就强于毒性药物和靶向药物的联合用药。”本文的另一位共同一作Benjamin Bratton说，他是分子生物学副研究员、Lewis Sigler Institute整合基因组学的讲师。
起初，SCH-79797对人类细胞和细菌细胞不具选择性，安全性很差。然而其衍生物Irresistin-16解决了这个问题，它对细菌的毒性是对人类细胞的1000倍。研究者们用Irresistin-16治愈了奈瑟菌感染的小鼠，证实了它的安全性。
新的希望
KC Huang是斯坦福大学生物工程、微生物和免疫学的教授，2004-2008年在普林斯顿大学作博士后，并未参与此研究。Huang解释道：“‘毒箭’是一项完善而新颖的研究，以它为基础，或许能够推动一直进展缓慢的抗生素研发进程。它在单个分子中结合了两种攻击机制，这可以作为新型抗生素研发的灵感。”
研究中的一个亮点是，“毒药”和“箭头”的攻击靶点都是哺乳动物和细菌所共有的。叶酸是哺乳动物的必需营养物质，孕妇需要补充叶酸以防畸胎；细胞膜则是动物细胞的基本结构之一。“这为我们点亮了一盏灯。人们由于怕误伤到自身细胞，忽略了一大批可能的治疗靶点——病原体和人类的共同结构。”Gitai说。
“这项研究提示我们，需要回顾抗生素研发的历程，跳出研发药物的思维限制。从社会角度来看，抗生素研发的未来是非常乐观的。”Huang表示。
翻译：韩佳桐
审校：刘宇航
来源：普林斯顿大学
引进链接：https://phys.org/news/2020-06-poisoned-arrow-defeat-antibiotic-resistant-bacteria.html
