在中枢神经系统（CNS）的传染病中，由病毒性病原体（即嗜神经病毒）引起的疾病远比细菌、真菌和原生动物更为普遍。嗜神经病毒可通过多种途径到达中枢神经系统，并根据进入途径和病毒类型在包括星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元在内的各种细胞类型中繁殖。感染某些嗜神经病毒可引起脑膜炎或脑炎，并导致严重的神经功能障碍，如水泡性口炎病毒(VSV)、塞姆利基森林病毒(SFV)、单纯疱疹病毒1 (HSV-1)和人体免疫缺陷病毒(HIV)。此外，几乎所有新出现的病毒中有近一半是嗜神经病毒，包括登革热和寨卡病毒。狂犬病病毒（RABV）是一种典型的嗜神经病毒，是狂犬病的病原体，狂犬病是一种全球知名的且通常引起致命的脑炎。因此，迫切需要开发新的治疗狂犬病的方法以及更便宜、更有效的疫苗。

LncRNAs参与神经系统的发育、可塑性和病理学。值得注意的是，迄今检测到的大约40％的lncRNAs在大脑中特异性表达。全基因组关联研究（GWAS）和功能研究已将lncRNAs与神经系统疾病联系起来，包括自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症、阿尔茨海默病和神经性疼痛等。从机制上讲，已经证明了lncRNAs可以在转录水平和转录后水平上调节染色质修饰和基因表达。最近LncRNAs被证明可通过促进或抑制病毒基因组复制来调节先天性免疫应答，使其成为开发抗病毒疗法的新型靶标。可以想象，针对非先天性免疫反应途径的抗病毒lncRNAs可能存在于神经元细胞和大脑中，但目前尚无文献报道。

多梳抑制复合物2（PRC2）是一种具有表观遗传调控功能的蛋白复合物，其可维持组蛋白修饰。已知一些lncRNAs与PRC2相互作用并将其引导至染色质的作用位点，从而定义了反式作用的lncRNA机制。EZH2甲基转移酶是PRC2的催化成分：它结合RNAs并催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27me2/3）的二甲基或三甲基化，这种修饰导致兼性异染色质的形成并因此导致转录抑制。已知许多癌症都具有非常高的EZH2表达水平，因此该蛋白质已成为一种抗癌靶标，已为此开发了多种化学抑制剂。最近也有报道称EZH2组蛋白甲基转移酶活性抑制剂可以抑制多种病毒的感染，表明EZH2和/或PRC2在调节病毒感染中的作用。但是，尚不清楚该调控作用是如何发生的。一般来说，PRC2（EZH2）在体外和细胞中以混杂的方式结合不同类别的RNAs，并且某些lncRNAs（例如RepA RNA）在体外对PRC2具有特异性。可以预测PRC2（EZH2）与lncRNA相互作用的特异性至少在活细胞中具有某些调节和生物学功能，但这还需要进一步研究。

生化研究已经证实了EZH2的翻译后修饰（PTM），包括磷酸化和O-GlcNAcylation，可以调节其稳定性。最近的研究表明，NIMA相关激酶（NEK2）可磷酸化EZH2，从而保护EZH2免受泛素依赖性蛋白酶体降解，进而促进胶质母细胞瘤的生长和抗放射性。LncRNAs已被证明可调节ZMYND8和CARM1等蛋白质的稳定性，从而扩大了其已知调节功能的范围。最近有报道称，一种新鉴定的lncRNA（ANCR）通过促进EZH2与众所周知的激酶CDK1的相互作用来增强其磷酸化介导的稳定性。然而，lncRNA如何与蛋白质相互作用以调节其稳定性仍然不清楚。

2020年9月1日，华中农业大学农业微生物学国家重点实验室赵凌团队在Genome Biology（IF10.806）期刊上发表了题为A novel antiviral lncRNA, EDAL, shields a T309 O-GlcNAcylation site to promote EZH2 lysosomal degradation的研究成果。报道了一种新型病毒诱导型lncRNA EDAL可阻断T309 O-GlcNAcylation位点来促进EZH2溶酶体降解，从而发挥有效的抗病毒功能。揭示了lncRNA-PTM介导的宿主抗病毒反应与表观遗传调控之间联系，为开发抗癌和抗病毒疗法提供了新的机会。

Genome Biol丨华中农大赵凌团队揭示新型抗病毒lncRNA EDAL促进EZH2溶酶体降解机制-肽度TIMEDOO

首先，本研究通过对RABV感染的Neuro-2a（N2a）细胞进行深度RNA-seq鉴定出了一种新型病毒诱导型lncRNA（EZH2降解相关lncRNA EDAL），FISH实验显示EDAL同时存在于细胞质和细胞核中，但在细胞质中的信号更强。通过siRNA的功能研究发现EDAL可以抑制多种嗜神经病毒在神经元细胞中的复制，包括两种负链RNA病毒-RABV和VSV，一种正链RNA病毒-SFV和一种DNA病毒-HSV-1，以及小鼠的RABV感染。此外，研究人员发现EDAL与保守的组蛋白甲基转移酶EZH2结合，特异性地通过溶酶体降解EZH2，从而降低了EZH2及其酶促产物H3K27me3表观遗传标记的细胞水平。随后，研究人员通过突变分析、结构预测和分子模拟揭示了EDAL的56-nt抗病毒功能亚结构，其中18-nt螺旋环与EZH2 T309及其周围区域紧密接触。这种蛋白与IncRNA的相互作用阻止了T309接收可提高EZH2细胞稳定性的O-GlcNAcylation PTM。进一步的研究显示Pcp4l1是一个EDAL调控的基因，其编码一个抑制RABV、VSV、SFV和HSV-1感染的小肽。因此，该研究揭示了先前未知的lncRNA-PTM介导的宿主抗病毒反应与表观遗传调控之间联系。
Genome Biol丨华中农大赵凌团队揭示新型抗病毒lncRNA EDAL促进EZH2溶酶体降解机制-肽度TIMEDOO
总之，该研究结果表明，神经元lncRNA可以通过阻断决定EZH2溶酶体降解的特定O-GlcNAcylation（而不是通过传统的干扰素依赖性途径）来发挥有效的抗病毒功能。此外，本研究发现的携带完整EZH2抑制剂功能的56-nt RNA亚结构不仅为EZH2-lncRNA的识别和特异性提供了一个实例，而且为开发抗癌和抗病毒疗法以及为开发EZH2分子示踪剂（可用于探索EZH2在其生命周期中的细胞活性）提供了新的机会。
本研究实验中使用到的lncRNA FISH探针、18S FISH探针、FISH试剂盒、lncRNA siRNA产品均由锐博生物提供！
原文链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02150-9