再生元制药:双特异性抗体帮助T细胞精准抗癌

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尽管免疫疗法已经在全面创新的癌症治疗中不断取得进步，但它仍是不完美的方法——许多肿瘤对此根本没有反应。

解决方案是一类新型工程蛋白，它有特别的名字——双特异性抗体。顾名思义，这些蛋白有双重识别能力：经过改造，它们可在T细胞表面受体上安家，同时可结合癌细胞表面的抗原。这样做的目的是将两类细胞结合在一起，激活T细胞消灭肿瘤的能力。

纽约塔里敦的一家先端生物技术公司再生元制药正在进行双特异性抗体的研究。公司因其开发的REGN-EB3——一种三价抗体鸡尾酒，去年在埃博拉病毒方面的表现优于其他研究性疗法而备受关注。这种药物正接受美国食品药品监督管理局的审查，并有望于今年晚些时候获得全面批准。再生元制药的科学家也在研究基于抗体的药物，根据患者的需求，预防或治疗COVID-19。

同时，再生元制药的抗癌创新，是从一个清晰的事实发展起来的：某些癌症已经发展出欺骗性策略，以对抗免疫疗法。癌症的抗药性和耐药性细菌产生的感染一样，令人担心。

值得注意的是，几种常见的癌症都有挫败检查点阻断免疫疗法的历史，检查点阻断免疫疗法依赖T细胞的能力来杀死肿瘤。研究中设计的双特异性抗体旨在帮助克服癌细胞的抗性。

Janelle Waite 和 Dimitris Skokos 是一个大型再生元团队的成员，他们在测试一类能提高抗肿瘤活性的CD28双特异性共刺激抗体。科学家们在《科学·转化医学》上发表了他们的进展。

检查点阻断免疫疗法本身是一种创新癌症疗法，它依赖名为免疫检查点抑制剂的药物发挥作用。这类疗法计划通过激活人体的免疫系统（T细胞）来识别并攻击恶性细胞，以治疗多种癌症。Keytruda作为一种药物帮助革新了非小细胞肺癌的治疗，它也是一种检查点抑制剂。

所有检查点抑制剂都基于一个看似简单的原理：癌细胞拥有一种名为PD-L1的蛋白质。T细胞拥有一种叫做PD1的表面蛋白。狡猾的癌细胞用它们的PD-L1蛋白来躲避T细胞，通过逃避检查点这一监视，使肿瘤增殖和扩散。

从霍奇金淋巴瘤到肺癌、膀胱癌、卵巢癌和肾癌等多种癌症，可能在开始的时候对检查点抑制剂敏感，但很快就发展出抵抗性。再生元的团队研究了两种双特异性抗体，它们都以一种名为CD28的T细胞蛋白为靶向。同时，他们分析了两种肿瘤特异性抗原。双特异性抗体与T细胞和癌症抗原都发生反应，增加了癌细胞被T细胞杀伤的可能性。

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Waite和同事们发现，在小鼠模型中，双特异性抗体增强了抗PD-1检查点阻断的治疗效果。科学家还表示，联合使用药物使得以前有抗性的肿瘤对治疗重新变得敏感。双特异性抗体几乎没有毒性迹象，也不会激发T细胞的危险系统性反应。

Waite 写道：“阻断细胞程序性死亡检查点（PD-1）的单克隆抗体已经革新了癌症免疫疗法，然而，许多主要的肿瘤类型对于抗PD-1疗法仍没有反应，即使在那些有反应的肿瘤类型中，大部分患者也没有发展出持久的抗肿瘤免疫力。”

在一系列动物研究中，Waite和同事们发现，他们的实验类双亲和抗体能够安全地增强小鼠身上检查点阻断免疫疗法的癌症杀伤能力。这些实验动物的肿瘤往往会抵抗免疫疗法。研究团队表示，这一结果代表着在更安全的癌症联合免疫疗法方面取得突破。

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除了小鼠，这些抗体还在长尾猕猴身上表现出优异的耐受性，并未引起过去阻碍同类疗法的严重免疫副反应。

这项研究的背景是全球都在努力解决肿瘤细胞对检查点抑制的耐药性这一障碍。去年，法国科学家提出，轮状病毒疫苗可用于克服癌细胞对检查点阻断免疫疗法的耐药性问题。

里昂坎切罗洛奇研究中心的Tala Shekarian博士告诉Medical Xpress：“我们发现轮状病毒疫苗，如Rotateq和 Rotanix，都有免疫刺激和溶解肿瘤的特性。”她还补充说，这些疫苗“可以直接杀死具有免疫原性细胞死亡特征的癌细胞”。

Shekarian和Waite及其同事们一样，发现了一种克服肿瘤细胞耐药性的方法。法国团队还强调，在癌症护理中，面对顽疾，廉价的现成方法也很重要。

撰文：Delthia Ricks

翻译：陈振翀

审校：巢栩嘉

引进来源：Medical Xpress

引进链接：https://medicalxpress.com/news/2020-07-scientists-bispecific-antibody-cells-treatment-resistant.html

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