Nature：首张癌症转移图谱出炉 涉及21个癌种500株人癌细胞系

绝大多数癌症死亡归因于转移，即肿瘤从一个器官扩散到另一个器官。然而现在几乎没有办法确定某个癌症是否会转移，其扩散的程度如何，会波及哪些组织或器官也很难判断。并且由于体内模型的复杂性，大规模的转移研究不切实际。

来源：Nature

近期，麻省理工学院-哈佛大学Broad研究所科学家的研究表明，在动物模型中预测人类癌细胞的转移是可行的。12月9日，以封面论文形式发表在Nature杂志上的这项研究指出，一种癌症是否扩散、扩散的程度以及扩散到哪个器官取决于许多遗传和临床因素。研究小组将500多株人类癌细胞系与转移相关的特征集合起来，创建了转移图谱（Metastasis Map, MetMap），这是有史以来第一张关于不同癌症如何扩散的图谱。

来源：Nature

这项资源可以帮助科学家发现新的细节：是什么驱动了转移，为什么有些癌症比其他癌症扩散得更为猛烈，以及如何用新的抗癌药物潜在地减缓或阻止这种致命的过程。

具体来说，领导这项研究的Broad研究所研究员Xin Jin与同事们给跨越21个癌种的500株癌细胞系中的每一个都贴上了独特的DNA条形码分子，使他们能够识别和追踪癌细胞。随后他们将不同组合的细胞系注入小鼠的循环系统中，并监测细胞的扩散。

5周后，从脑、肺、肝、肾和骨中收集样本，以确定哪些细胞系在哪个器官上定居。研究小组发现超过200株细胞系在小鼠体内存活并发生转移。他们确定了与肿瘤扩散相关的关键特征，包括肿瘤类型、起源地和细胞来源患者的年龄，并利用这些信息生成了MetMap（图1）。

图1. 绘制500株人类癌细胞系的MetMap（来源：Nature）

其中，对体内条形码技术监测小鼠不同组织中癌细胞生长的可行性和可靠性验证实验结果显示：HCC1954在脑中的检出率最高，而颅外转移瘤则以MDAMB231为主。值得注意的是，编号为BT20的癌细胞系，在多个器官中被检测到，但在所有器官中的丰度都很低，这反映了它有定植能力，但没有扩张能力（图2）。

图2. 条形码标记的细胞池绘制的体内转移潜力图谱。（来源：Nature）

Jin说：“一开始没人相信这种方法会奏效，包括我自己。结果发现，它的作用相当强大，生成了意想不到的信息，揭示了什么使不同的癌症能够适应不同的器官环境。”

为了证明他们数据的价值，科学家们进一步研究了一种乳腺癌，MetMap显示了其向大脑扩散的趋势。他们将这些细胞系的基因组与非转移性乳腺癌细胞系的基因组进行了比较，找出了一些促进癌细胞扩散到大脑的差异：

在体细胞突变水平上，PIK3CA是最相关的：7个脑转移细胞系中有4个含有PIK3CA突变，而14个非转移或弱转移细胞系中该突变为0（伪发现率，FDR=0.0034）（图4a）；第五个细胞系HCC70在PTEN中有功能缺失突变；PI3K是ERBB2（也称为HER2）的主要下游介质，据报道，ERBB2本身与人类脑转移有关。事实上，两个脑转移细胞系——JIMT1和HCC195,也包含典型的ERBB2基因扩增（图3）。

图3. basal-like型乳腺癌脑转移潜能的遗传相关研究（来源：Nature）

在DNA拷贝数水平上，他们观察到转移潜能与染色体8p12–8p21.2（称为8p）缺失之间的关联（FDR=0.0017）（图4b）。七分之五的脑转移性乳腺癌细胞系在这个区域有缺失，相比之下14个非转移细胞系中该区域缺失的情况为0。

值得关注的是，乳腺癌细胞脂质代谢的关键变化（图4c–e）使其能够在大脑的微环境中生存，这提示未来的治疗可以中断脂质代谢，从而潜在地减缓这种转移。

图4. basal-like型乳腺癌脂质代谢状态改变与脑转移潜能的关系。（来源：Nature）

进一步研究发现SREBF1是与脑转移依赖性最相关的。SREBF1是介导PI3K通路下游脂质合成的关键转录因子。与低或无脑转移潜能的乳腺癌细胞系相比，培养的脑转移细胞系生长对SREBF1有选择性的需要。这种关联是大脑特有的，因为SREBF1和向其他器官的转移之间没有联系（图4f）。总之，一系列遗传、代谢、转录组学和功能基因组学证据都表明了SREBF1介导的脂质代谢与脑转移之间的关联。

Broad首席科学官、Dana Farber癌症研究所研究员Todd Golub说：“我们希望通过创建高质量、大规模的基础数据集并免费提供给全世界，从而为癌症转移领域做出贡献。”MetMap网站资源可在https://depmap.org/metmap/进行访问。

参考资料：

1# Map shows how cancer cells spread through the body（Medical Press）

2# Xin Jin et al. A metastasis map of human cancer cell lines, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2969-2

来源： 医药魔方