乳腺癌治疗新靶点——LINC01271

近年来，许多大规模全基因组研究表明，从人类和小鼠基因组转录而来的大量RNA缺乏蛋白质编码能力，但却发挥着不可或缺的功能。其中，长链非编码RNA（lncRNA）被认为在多种生物过程中发挥着关键作用。许多lncRNA以组织特异性或细胞类型特异性的方式表达，参与多种基因调控通路。

2016年，冷泉港实验室的科学家们在乳腺癌细胞中发现了一些相比在同类型的非癌细胞中表达更为普遍的RNA分子，而且这些分子均为lncRNA。

在一项新研究中，他们针对其中的1种lncRNA MaTAR25（Mammary Tumor Associated RNA 25）进行了研究。结果显示，敲除MaTAR25会导致癌细胞增殖、迁移和侵袭减少。而且MaTAR25的人类直系同源物LINC01271的表达增加与患者预后和转移不良有关。这项研究于12月22日发表于Nature Communications上。

来源：Nature Communications

研究人员首先敲除了高侵袭性的4T1三阴性乳腺癌细胞中的MaTAR25，发现MaTAR25 敲除细胞与4T1对照细胞相比，细胞增殖、迁移和侵袭能力发生了显著下降。

体外实验中敲除MaTAR25的影响（来源：Nature Communications）

接着，多项体内研究也观察到MaTAR25基因的敲除能减弱肿瘤的生长和转移。

体内实验中敲除MaTAR25的影响（来源：Nature Communications）

“肿瘤组织学检查发现了肿瘤的大量坏死，这意味着在RNA被降解后，有很多细胞死亡。这表明MaTAR25作为治疗靶点具有一定的潜力。”论文通讯作者David Spector教授说道。

进一步的研究表明，这些影响可能与下游基因Tensin1（Tns1）的活性变化有关。Tns1蛋白是粘着斑（连接胞外基质和细胞骨架之间的信号传递）的关键组成成分，影响着细胞的运动和生长调节通路。

敲除MaTAR25会导致Tns1表达下调，从而导致细胞骨架的重组，减少病灶粘连和细胞微绒毛。这表明Tns1是MaTAR25的关键下游靶点。

敲除MaTAR25后Tns1的表达（来源：Nature Communications）

为了将这些成果转化到未来人类的临床应用中，研究人员表征并确认了MaTAR25的人类直系同源物，并发现LINC01271的异位表达可以挽救MaTAR25 敲除细胞的增殖表型。而且在患者乳腺肿瘤切片中，LINC01271表达水平随着乳腺癌分期的增加而增加，同一患者的肺和淋巴结转移表现出比原发肿瘤更高的LINC01271表达。这表明，LINC01271是影响乳腺癌进展和转移的潜在治疗靶点。

LINC01271在乳腺癌和肺转移中的表达（来源：Nature Communications）

总的来说，这些数据揭示了MaTAR25及其人类直系同源物LINC01271是非常有潜力的治疗靶点。研究团队现在正在研究一种靶向LINC01271的反义寡核苷酸是否能够干扰人源乳腺癌模型中的肿瘤生长和转移。

参考资料：

1# Chang, KC., Diermeier, S. D., Yu, A. T. et al. MaTAR25 lncRNA regulates the Tensin1 gene to impact breast cancer progression. Nature Communications (2020)

2# Regulatory RNAs promote breast cancer metastasis（来源：冷泉港实验室）

来源： 医药魔方