从1928年第一种抗生素青霉素被英国科学家弗莱明发现，到1939年开始被应用于抗细菌感染的治疗，抗生素的发现和应用为人类医学带来了划时代的发展。然而微生物耐药性的问题也随之而来，具有多重耐药性的超级细菌/真菌的出现，对人类健康带来了新的挑战。目前全球每年约有两百万人死于真菌感染，耐药菌株如烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）及耳念珠菌（Candida auris）的跨地区传播性及高致死率（50%）给社会健康造成了严重危害。面对微生物耐药性的流行趋势，研究和开发新型药物及治疗手段都迫在眉睫。
近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校科学家在Science发表了题为“A marine microbiome antifungal targets urgent-threat drug-resistant fungi”的科学论文，研究采用代谢组学和基因组学相结合的方法，从红树海鞘中发现了对多种耐药真菌有效的新天然产物turbinmicin。
1. 新型抗真菌药物Turbinmicin被发现研究通过LC-MS代谢组学采集了1482种海鞘放线菌的化学信息，采用HCAPCA（hierarchical cluster analysis principal component analysis）挑选出174种具有化学多样性的菌株，其中WMMC-415（turbinmicin的生产者）在PCA分析中显示出化学差异性（图1C）。随后将174种菌株分离、培养，并提取其代谢物，每份菌株提取物被分馏成80份至于96孔板中，采用Candida albicans评估其抗菌效能，筛选出的提取物通过NMR及HRRSIMS进行结构鉴定，通过过滤已知化合物、关注新型化学骨架，最终鉴定得到新天然产物turbinmicin。
图1 Turbinmicin的发现2.Turbinmicin药效及安全性探究
分别采取体外及体内实验对turbinmicin的抗真菌效能进行探究。在体外试验中，turbinmicin对涵盖了多种耐药机制的常见病原真菌(如C. albicans, C. auris, Candida glabrata, Candida tropicalis, A. fumigatus等) 都显示出有效的抗菌性（图2A），能有效抑制多重耐药菌C. auris的生长（图2B）。小鼠模型实验则显示turbinmicin在生物体内也能对C. auris及A. fumigatus都表现出剂量相关的抗菌效能（图2D，2E）。而在体外红细胞培养实验（图2C）及小鼠喂养实验（1mg/Kg～256mg/Kg）中，turbinmicin都未显现出毒副作用，初步验证了其生物安全性。
图2 Turbinmicin药效及安全性探究3. Turbinmicin作用机理的研究
Turbinmicin对多种耐药菌都表现出抗菌性，这说明turbinmicin可能具有与现有的抗真菌药物都不相同的作用机制。研究先通过采取Chemical Genomics方法推定出turbinmicin可能的作用靶点——Sec14p蛋白（图3A-C），随后采取时间杀菌（C. albicans）实验（图3D），并观察酵母GFP蛋白在不同培养条件下（有无turbinmicin）的转运途径（图3E），证明turbinmicin能通过抑制Sep14蛋白干扰真菌的膜转运功能来发挥抗菌作用。
1. 海洋动物来源的微生物代谢物呈现出与很多现有药物不同的化学多样性，这也给科学界在应对超级细菌/真菌挑战时一个寻找抗菌药物的新视角。2. 结合现代化的多组学工具与传统的高通量筛选的方式，先通过测序、基因功能预测的结果结合LC-MS代谢数据分析出靶标菌株，辅以病原微生物进行药效筛选能更有效地发现得到具有新活性结构的天然产物。
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原文链接：https://science.sciencemag.org/content/370/6519/974
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