mRNA新冠疫苗研发成功，若用于治疗其他疾病，还将面临哪些挑战？

大医治未病，在人类生存史中，疫苗挽救的生命比任何其它医疗手段都多。自新冠疫情爆发以来，全球都在积极开展疫苗研究。

去年 12 月份，经美国食品和药物管理局批准，信使 RNA （mRNA）疫苗技术首次在传染病预防领域被大规模使用。

图 | 信使 RNA

其实，早在新冠疫情大流行之前，mRNA 就引起了医药公司注意，承诺用一种简单而灵活的方式提供疫苗和药物。

提供 mRNA 疫苗，医药公司做到了。众多在研疫苗中，mRNA 疫苗通过测序序列，即可快速设计优化，进入动物实验和临床实验筛选。凭借这一“自身捷径”，mRNA 新冠疫苗脱颖而出。

mRNA 新冠疫苗问世，引发了医药界大讨论，正如俄勒冈州立大学的制药科学家 Gaurav Sahay 所说，“现在，疫苗的成功引发了一场围绕这一概念的‘海啸’。”

为何医药界对 mRNA 兴趣如此之大？这源于 mRNA 强大的医疗潜力。例如，一个 mRNA 序列可修复受损的心脏；另一种可能编码一种缺失的酶，来逆转一种罕见的遗传病。

图 | mRNA 新冠疫苗

既然 mRNA 疫苗可行，mRNA 能否治疗其他疾病？

答案很明确：mRNA 疗法的前景可观，若要用于治疗治病，还有很长一段路要走。原因有二：

其一，传递难，人体组织难接触到 mRNA

mRNA 疫苗给药方式简单，在手臂上打一针后，肌肉细胞吸收 mRNA 并产生一种病毒蛋白。免疫系统会把这种蛋白质视为外来物，会及时产生抗体和 T 细胞来武装身体，以抵御未来的入侵。

但是 mRNA 药物，在临床上的路比疫苗更艰难，尤其是那些替代对慢性病有益的蛋白质的药物。这些药物面临巨大挑战——将 mRNA 靶向特定组织，并在没有过度副作用的情况下提供强大、持久的益处。

因无法找到特定路径，很少有制药公司和研发者的成果，能进入临床试验。根特大学的药学科学家海琳·德维特说：“这并不是说你只要再加入一个序列，它就能治疗任何东西。”为一种疾病量身定制一种 mRNA 药物通常意味着调整 mRNA 本身的结构和通常用于将其运送到体内的保护泡，即脂质纳米粒。

与 mRNA 疫苗局部注射不同，许多其他的 mRNA 药物必须通过血液找到进入体内特定部位的途径。例如，在鸟氨酸转氨酶（OTC）缺乏症中，缺失的酶会导致血液中氨的积聚，从而导致癫痫发作、昏迷和死亡。为了防止这种积聚，mRNA 药物必须到达肝脏的细胞。

mRNA 药物公司——大角星疗法公司的负责人 Joseph Payne 说，“公司致力于治疗在鸟氨酸转氨酶缺乏症，通过调整脂质纳米粒的大小和电荷，使最终进入肝脏的药物量最大化。”该公司之所以选择关注鸟氨酸转氨酶缺乏症，肝脏会自然捕获并积聚血液中的微粒，包括治疗用纳米颗粒是一个原因；另一个原因是，其他组织更难接触到 mRNA。

图 | mRNA 治疗原理

许多研究小组正在调整脂质纳米粒的结构，或用分子修饰脂质纳米粒，使其进入特定的器官或细胞类型。Guide Therapeutics 公司已经开发出一种技术，该技术通过在动物体内标记 DNA“条形码”，来追踪数千种化学上独特的纳米颗粒的轨迹。但其创始人、乔治亚理工学院的生物医学工程师詹姆斯·达尔曼说，“弄清楚脂质纳米颗粒的结构和目的地之间的关系‘需要十年’。”

其二：剂量问题未解决，副作用大

mRNA 疫苗用量小，副作用小。疫苗只需要一剂或几剂。一旦免疫系统被训练来攻击眼前的威胁，由 mRNA 产生的蛋白质就会降解，不需要补充。mRNA 疫苗给量少，比起大部分 mRNA 药物，副作用少、持续时间短。

相比 mRNA 疫苗，大部分 mRNA 药物需长期、多次服用，副作用更大。mRNA 疗法开发公司 Translate-Bio 的首席医疗官安巴·比尔说，“接种 COVID-19 疫苗后，人们可能会接受一两天的疼痛和发烧。但“如果你在余生中每隔 3 周左右经历一次，那就不同了。”

乔治亚理工学院的生物医学工程师詹姆斯·达尔曼说，“到目前为止，大多数进入临床试验的 mRNA 药物都是‘药物的作用比药物更持久的药物’。”对于使用 mRNA 来编码蛋白质的疗法来说也是如此，比如 Cas9 酶，它可以对基因组进行切割以进行永久性编辑。

这意味着，当需要重复剂量的 mRNA 来维持蛋白质的生命时，由于脂质纳米粒在体内的堆积或对外源 RNA 的炎症反应而产生的副作用可能更大。针对重复剂量的 mRNA 所产生的副作用，医学界尚无可行解决办法。

Translate-Bio 公司的囊性纤维化 mRNA 疗法目前正在临床试验中，报告显示，单剂量的治疗没有显示出严重的副作用；一些患者出现发烧、肌肉疼痛或头痛，这些症状是短暂的，可以控制。目前，公司正在进行一种试验，测试多种剂量可能产生的副作用以及副作用时长。

图 | mRNA 被封装在纳米颗粒中

为了使重复剂量更能耐受，Translate-Bio 和其他人正在设计 mRNA，使其看起来尽可能自然，并以可生物降解的纳米颗粒形式传递。提高人体从一定剂量的 mRNA 中产生的蛋白质的数量，将减少所需剂量的频率和大小。

Sahay 说，“一种方法是增强脂质纳米粒从细胞用来吸引它们的膜囊中‘逃逸’的能力。”这样，更多的纳米颗粒的信使核糖核酸货物就有机会与细胞制造蛋白质的机器相互作用。他的团队在二月份报告说，“在细胞试验中，脂质纳米粒中胆固醇的天然化学变体的交换使它们成为更好的逃逸分子。”

虽然传递和剂量问题尚未解决，mRNA 用于治疗其他疾病，可能还需要等上数十年、甚至几十年。但 mRNA 疗法的前景可观，起码在某些方面已铺平道路。Sahay 的团队仍在寻找最好的脂质纳米粒来将 mRNA 护送到身体的远端。让 mRNA 进入临床的步骤现在已经非常清楚了，等到有人解决 mRNA 传递问题的那一天，变革即将来临。

来源：麻省理工科技评论