科学家成功开发浸润性小叶癌高精度异种移植模型，有望找到全新治疗靶点

浸润性小叶癌（Invasive lobular carcinoma，简称 ILC）是乳腺癌中最常见的一种特殊组织学亚型，其典型特征是 E‐cadherin 缺失。在所有的乳腺癌病例中，ILC 占比达 10%-15%。

这种乳腺癌具有不同于其他雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌的临床特征，包括晚期复发风险高，转移部位特殊，对激素敏感性高，对治疗产生的反应不可预测，具有独特的组织病理学、生物学特点，以及抵抗化疗等。并且超过 90% 的 ILC 肿瘤中含有雌激素受体，这意味着它们可以接收来自身体的雌二醇等激素信号，这些激素信号会刺激 ILC 肿瘤的生长和转移。

尽管如此，与其他乳腺癌相比，目前学界对 ILC 的关注与研究却相对不足，而用于研究的实验模型更是缺乏，这导致了很长时间以来，人们无法了解其生物学特征背后的分子机制。

图 | 实验模型示意图（来源：EPFL）

阻碍 ILC 实验模型开发的因素众多，例如 ILC 的发病率相对较低等，最关键的一点是 ILC 肿瘤不适于在培养菌或小鼠中生长。

最近，瑞士洛桑联邦理工学院（简称 EPFL）的科学家已经成功地克服了 ILC 的上述局限性，并专门开发了一种可模拟肿瘤的高精度异种移植模型。EPFL 研究员 George Sflomos 领导的科学家团队，在 Cathrin Brisken 教授的实验室里，将两个 ILC 衍生的转移性乳腺癌细胞系和刚从患者身上切除的 ILC 肿瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的乳管中。

该研究成果于 2021 年 2 月 22 日发表在《EMBO 分子医学》（EMBO Molecular Medicine）杂志上，标题为《导管内异种移植物显示小叶癌细胞依赖于其自身的细胞外基质和 LOXL1》（Intraductal xenografts show lobular carcinoma cells rely on their own extracellular matrix and LOXL1）。

图 | 相关论文（来源：EMBO Molecular Medicine）

上述方法让研究人员能够开发出一系列小叶型乳腺癌的体内模型 —— 他们建立并表征了 MDA – MB134 和 SUM44 细胞系的体内 ILC 模型，其他的 ILC PDX 模型是通过导管内异种移植方法建立的。

图 | MM134 和 SUM44 导管内异种移植物再现了乳腺小叶癌的发生（来源：EMBO Molecular Medicine）

尤其重要的是，这些实验性 ILC 肿瘤保留了雌激素受体的表达及其通常表现出的对雌二醇的反应。

“样本还保留了 ILC 的组织形态学特征和特殊的转移模式。这对于 ILC 转移的相关研究而言尤为重要，而转移则是 ILC 癌症死亡率背后的主要原因。” 该研究的第一作者 George Sflomos 表示。

这些模型肿瘤还揭示了 ILC 生物学方面的一些奥秘。通过对比小叶和非小叶 ER+ HER2 肿瘤的导管内异种移植物的整体基因表达，他们发现小叶癌细胞一个内在特征是细胞外基质调节。

TCGA 患者数据集分析显示，基质体特征在小叶癌中富集，弹性蛋白、胶原蛋白和胶原修饰酶 LOXL1 过表达。他们还发现，pan LOX 抑制剂 BAPN 治疗和 LOXL1 表达沉默会通过破坏 ECM 结构，让 ER 信号降低，从而能够降低原发肿瘤的生长、侵袭和转移。

图 | LOX 抑制剂对 ILC 生长的影响（来源：EMBO Molecular Medicine）

Sflomos 认为，这证明通过抑制 LOXL1，能够有效减缓体内肿瘤的进一步发展，同时表明靶向 ILC 肿瘤的微环境可能是一种十分有前景的治疗方法，可以说它打开了疾病生物学的新视野，未来将让广大的 ILC 患者受益。

“该模型让我们首次深入了解这种最常见的乳腺癌特殊类型 —— 雌激素受体阳性乳腺癌亚型，” Cathrin Brisken 说， “这一实验模型将有助于我们识别 ILC 的特有的分子机制，并且在不久的将来发现新的治疗靶点。”

来源：麻省理工科技评论