解读|默沙东联合推出“新冠”口服药物，已授权给印度仿制药厂，但仍旧无法代替疫苗

第一个口服治疗 COVID-19 的抗病毒药物或将诞生？

当地时间 10 月 1 日，默沙东公司宣布一种实验性抗病毒药物 molnupiravir ，药物名字灵感来自于雷神之锤 Mjölnir。

这是一种橘色胶囊，由它和合作伙伴 Ridgeback Biotherapeutics 共同研发，两家公司表示该药物可降低 50% 的住院风险或死亡风险。

图 | 默沙东的 COVID-19 口服抗病毒药物 molnupiravir（来源：默沙东官网）

默沙东也由此成为第一家报告口服药物试验结果的公司，其还表示，将于未来两周在向 FDA 申请该药物的紧急使用权，并会在安全的监管下进行全球范围的应用。消息一出，默沙东股票大涨。新冠疫苗制造商 Moderna 和辉瑞的股价均出现下跌。

“molnupiravir 是一种核苷类似物，其原理是在病毒核酸扩增中引入错误，从而使病毒不能正确复制形成子代病毒，” 长期从事冠状病毒疫苗研究的王年爽博士告诉  DeepTech。

美国总统拜登的首席医疗顾问安东尼·福奇（Anthony Stephen Fauci）博士说，调查结果“非常好”，但他同时提醒 FDA 在审查这些数据时仍要如履薄冰。

药物原理：让病毒进行“错误的复制”

据悉，molnupiravir 是一种小分子，它能破坏依赖病毒 RNA 的 RNA 聚合酶的工作，这种酶对 SARS-CoV-2 等 RNA 病毒的复制至关重要。

与大多数针对病毒外的刺状蛋白的冠状病毒疫苗不同，这种治疗是通过干扰病毒用于自我复制的酶来消灭病毒。

molnupiravir 通过伪装成 RNA 的构件来精确打击病毒 RNA 聚合酶，旨在将错误的基因片段引入病毒的基因密码中，防止其在体内大量复制繁殖。在体内，molnupiravir 被伪造成一种欺骗性的核糖核苷，聚合酶不知情地将其并入病毒 RNA 的新链中，以此来防止病毒继续感染。

一位药学领域研究工作者告诉 DeepTech，这是一种核苷酸类似物，在病毒进行自我复制时，它可以伪装成病毒复制时需要的原料，“偷偷”替换原料之后，会让病毒在复制之后得不到想要的东西，这样病毒就无法完成后续复制，即无法感染其他细胞，从而中断病毒感染。好比用复印机去复印一份文件，如果把要复印的东西盖住或者替换掉，那么就会复印出来错误信息，复印进程也会因此中断。

默克公司传染病研发部门副总裁达里亚·哈扎达（Daria Hazuda）告诉媒体：“运用该药物对未接种疫苗或疫苗免疫反应较差的人进行治疗，是帮助结束这次全球新冠大流行的一个非常重要的工具。”

该公司表示，截止目前的病毒测序显示，molnupiravir 对冠状病毒的所有变异毒株都有效，包括高传染性的 Delta 病毒。

在一项 III 期临床试验中，研究人员让最近被诊断为新冠肺炎的患者，每天服用两次 molnupiravir 胶囊。在对775名患者分析后发现：在每天服用两次molnupiravir 的患者中，有 7.3% 的人曾经因重症住院，而且在治疗后 29 天内没有人死亡。相比之下，安慰剂组患者的重症住院率高达 14.1%。在安慰剂组中也有 8 人在 30 天内死亡。鉴于积极的结果，默沙东和合作公司提前结束了该试验。

默沙东研究实验室的主席迪安·李（Dean Li）博士说，这些关于 molnupiravir 的研究结果表明，它对 SARS-CoV-2 甚至比达菲对流感更有效。

伦敦国王学院的佩妮·沃德（Penny Ward）教授没有参与这次试验，但她告诉媒体：“研究员们对这种药物期望值很高，就像疫苗一样盼望它能早日投入使用。”

图 | 默沙东的 COVID-19 口服抗病毒药物 molnupiravir（来源：默沙东官网）

试验数据显示，molnupiravir 不会诱导人类细胞的基因变化，但为了安全起见，以及保护人类基因库不受污染，参加该试验的男性必须避免异性性交或同意使用避孕措施。可能已怀孕的育龄妇女，也必须使用避孕措施。

默沙东表示，试验结果非常有效，以至于外部监控人员在短期内就收集到很多可以支撑其有效性的证据。不过，这些数据来自该公司的新闻稿数据，尚未经过同行评审。

王年爽告诉 DeepTech，其一，molnupiravir 可把新冠住院和死亡风险降低 50%。这样的临床数据令人振奋，也将是对当下新冠预防和治疗方法的有力补充。相比之下，单克隆抗体同样可以降低住院率和死亡率，但它价格昂贵、制造困难且管理繁琐，并且需要输液或注射，必须在有一定保障的医疗机构内进行。疫苗固然可以提供非常有效的预防，但疫苗的使用需要针对所有健康人群，不仅耗时耗力，而且在世界大部分地区，疫苗仍然远未做到广泛可及。

其二，molnupiravir 是口服药，简单易用，成本相对低，有助于快速做到广泛可及。在全球疫情控制中有望发挥巨大作用。

其三，广谱性是 molnupiravir 的另一项优点。疫苗和中和抗体一般都是针对病毒表面的 S 蛋白，而 S 蛋白相对易变，容易产生突变逃逸使中和抗体失效。礼来公司的中和抗体疗法对 Beta 和 Gamma 突变株就不起作用了。相比之下病毒核酸复制的过程要保守得多，病毒很难突变逃逸。因此，预期 molnupiravir 对新冠病毒的不同变异株，甚至其他种类的冠状病毒都会发挥作用。

其四，就安全性来讲，临床试验中药物组与安慰剂组不良反应出现的概率相当。证明药物具有相当高的安全性。但在后面广泛使用后安全性到底怎样可能还需要更多关注和研究。

不过，王年爽也指出，即使有了有效且广泛可及的小分子口服药，对新冠也不要掉以轻心。总体看来急性病毒感染的抗病毒治疗往往有一个非常狭窄的给药窗口，往往是越早使用越有效，到后面则效果不佳。

例如，抗流感药达菲用于治疗进展到重症的流感往往为时已晚。molnupiravir 临床试验也主要针对的轻症到中症患者。人们必须在症状出现后五天内接受 molnupiravir 治疗。

默沙东试验结果也表明，在患病早期服用 molnupiravir 才能产生效果。此前一项研究发现，该药对重症患者几乎没有帮助。

已授权给几家印度仿制药厂商，中低收入国家患者有望使用

今年 6 月，拜登政府拨款 32 亿美元用于开发抗病毒药物，称这些药物将是对抗抗病毒的关键部分。如果 molnupiravir 能获得 FDA 批准，那么在拜登政府的这笔资金中，将有 12 亿美元用于购买 170 万剂该药物。默沙东也表示，预计到 2021 年底将生产 1000 万剂 molnupiravir 胶囊。

图 | 默沙东公司的实验室（来源：默沙东官网）

另据悉，该公司也正与包括英国在内的其他国家进行讨论，并与一些仿制药制造商达成许可协议，并将根据国家收入标准进行分层定价。其中，默沙东已同意将该药物授权给几家总部位于印度的仿制药制造商，以向中低收入国家提供这种治疗。

其中，一家印度仿制药制造商在 7 月宣布了molnupiravir 试验的相对积极的结果，加拿大则在 8 月份开始了一次滚动审查。

此外，默沙东的美国竞争对手辉瑞，最近也在进行两种不同的抗病毒片剂的后期试验，而瑞士罗氏公司正在研发一种类似的药物。

目前，新冠患者的治疗方案，包括使用吉利德公司的瑞德西韦和非专利类固醇地塞米松，这两种药物通常只在患者住院后使用。

自新冠肺炎大流行开始以来，医生们一直希望能有一种口服抗病毒药物，来防止新增患者病情的加重。2020 年春，FDA 批准吉利德公司的静脉注射药物瑞德西韦可用于住院患者，而未住院的患者则无法使用。

再好的药物也替代不了疫苗

不过王年爽表示，再好的药物也替代不了疫苗的作用。对于新冠疫情控制，当下的首要任务仍是普及疫苗。此外，疫苗和药物的研究不要停。人类与新冠病毒的战争是一个长期过程，当下仍处于装备不足的阶段。我们仍需不但更新“装备”，更重要的是全民配合、听指挥。

前文的药学领域研究工作者也指出，默沙东试验的参与总人数不是特别多，在实际的大规模应用中，数字可能还会有略有偏差，此外还需考虑疾病状态、年龄、性别等。

而且这是一种核苷酸类似物，因此还要考虑潜在的长期毒性，比如是否会引起基因突变等。尤其是对于长时间大剂量使用的效果，还需要更长时间的观察。

单纯地想依靠这一药物彻底终结疫情，短期内不太现实。目前仍然需要多种手段并存，包括中国目前实行的严密防控以及疫苗预防，然后再加上这种小分子药物以及综合抗体等多种手段并用，才会达到最好的防疫效果。这款药还只能用于早期感染或中期感染，那就是必须确诊后才能使用，因此核酸检测仍然很关键。

来源：Deeptech深科技