高级别胶质瘤(3-4级)是恶性程度较高的胶质瘤,放疗和化疗均不能治愈这类肿瘤,患者的5年存活率仅为15%,而且在儿童和青少年肿瘤中,高级别胶质瘤是癌症相关死亡的主要原因。

研究显示,30%到60%的儿童脑肿瘤携带H3F3A基因突变。H3F3A基因编码组蛋白H3.3,这是一种在染色质结构中起着重要作用的蛋白。其中,第34位氨基酸的甘氨酸残基被精氨酸或缬氨酸替代(H3.3G34R/V)是常见的突变之一。

10月13日,在Science Translational Medicine发表的一篇研究中,密歇根大学的研究人员发现,用小分子抑制剂靶向STAT3能够抑制胶质瘤小鼠模型中的肿瘤生长,这为儿童脑胶质瘤的疗法开发提供了新的希望。

Science子刊封面论文:儿童脑癌潜力新疗法——STAT3抑制剂-肽度TIMEDOO

上图显示了高级别胶质瘤患者肿瘤活检组织的免疫组织化学染色,棕色表明组蛋白H3.3在第34位的甘氨酸残基处被精氨酸或缬氨酸取代(来源:Science Translational Medicine)

由于H3.3G34R/V突变重塑了表观遗传学修饰,研究团队对肿瘤的表观遗传变化进行了研究。分析显示,与野生型H3.3细胞相比,H3.3G34R/V细胞表现出增强的LIF/STAT3信号传导,白血病抑制因子LIF的分泌增加能激活信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路,STAT蛋白是一种主要的转录调节因子,在许多恶性肿瘤中都发现了STAT的失调或过表达。

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H3.3G34R/V突变通过LIF分泌的增加驱动STAT3信号传导(来源:Science Translational Medicine)

此外,来自H3.3G34R/V患者肿瘤的免疫组化和单细胞RNA测序显示,STAT3蛋白和RNA在肿瘤细胞中高表达,且具有瘤间和瘤内异质性,这表明部分H3.3G34R/V胶质瘤患者亚群可能会受益于STAT3靶向疗法。

在H3.3G34R/V胶质瘤小鼠模型中,STAT3的小分子抑制剂WP1066可以抑制肿瘤生长,并显著提高了小鼠的存活时间。

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H3.3G34R/V胶质瘤体内模型中,抑制STAT3的活性有治疗作用(来源:Science Translational Medicine)

本项研究所使用的STAT3抑制剂WP1066具有血脑屏障穿透性,目前正在成人恶性胶质瘤和CNS转移性黑色素瘤的临床试验中(NCT01904123和NCT04334863)进行测试。

注:原文有删减

参考资料:

[1] Sweha S.R., Chung C., Natarajan S.K., et al. Epigenetically defined therapeutic targeting in H3.3G34R/V high-grade gliomas. Science Translational Medicine (2021)

[2] New clues toward treating pediatric brain tumors harboring epigenetic mutation(来源:密歇根大学)

来源:医药魔方Pro