1月5日，中国科学院广州生物医药与健康研究院王建华和陈凌课题组合作揭示调控HIV潜伏的重要细胞信号通路，发现能够高效激活潜伏HIV的小分子化合物，并提示该化合物可用于HIV潜伏根治手段，相关成果以Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+ T cells为题发表于国际学术期刊Emerging Microbes & Infections上。

HIV作为逆转录病毒，其基因组逆转录为DNA后可整合到宿主基因组中，建立潜伏感染。CD4+ T细胞是HIV主要潜伏细胞；在组织解剖学上，肠系膜淋巴结、肠黏膜组织、生殖道黏膜组织及中枢神经系统等是HIV主要“藏匿”位点。这些潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物治疗（ART）清除，这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点之一。“激活-杀灭”模式（Shock and Kill）是当前为实现根治所重点研发的策略之一，即利用潜伏激活剂（LRA）激活潜伏的HIV，“引蛇出洞”，然后联合ART或细胞免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞，以达到清除潜伏病毒的目的。多种LRAs如蛋白激酶C（PKC）通路激活剂及表观遗传学修饰调节剂等正处于临床试验阶段。但由于HIV潜伏复杂调控机制，这些LRA在体内尚未显示高效的潜伏激活效果。

HIV/AIDS根治策略的发展亟待HIV潜伏机制的深入剖析。王建华团队前期曾对HIV潜伏调控机制进行了系统的研究，发现多种调控HIV潜伏的关键宿主靶点。如，色氨酸代谢产物可通过激活芳香烃受体（AHR）信号通路激活潜伏的HIV（mBio, 2019）；宿主蛋白RBMX（mBio, 2020）、SUN2（mBio, 2018）、SAFB1（J Bio Chem, 2018）、Naf1(J Virol, 2017)及长链非编码RNA MALAT1（Nucleic Acids Res, 2019）是调控HIV潜伏的重要宿主因子。团队针对这些调控HIV潜伏的关键宿主靶点研发能够激活潜伏HIV的LRAs。

广州健康院科学家通过揭示调控HIV潜伏的重要细胞学机制发现高效HIV潜伏激活剂-肽度TIMEDOO

论文总结图：6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV

本研究发现小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV, 并利用SIV（猴免疫缺陷病毒）感染的恒河猴模型评价了6-BIO激活潜伏病毒的效果。论文提示6-BIO可作为高效的LRA联合ART或细胞免疫治疗, 适用于“激活-杀灭”策略，用于HIV潜伏根治。6-BIO，汉语名字：(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉红-3ˊ-肟；英文名字：6-Bromoindirubin-3-acuteoxime，分子式：C16H10BrN3O2，是从环带骨螺中分离出的紫靛玉红染料的衍生物。

论文并对6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏HIV的机制进行了研究。科研人员发现，6-BIO通过抑制细胞内GSK-3（糖原合成酶激酶-3）激活细胞内Wnt/β-catenin/TCF1信号通路；该通路的激活可导致转录因子TCF1募集至HIV启动子LTR区域，并改变LTR区域组蛋白表观遗传学修饰，从而驱动HIV前病毒DNA转录和激活潜伏病毒。

该论文通讯作者为王建华和陈凌；第一作者为：闻婧（上海巴斯德研究所）、李欣（广州健康院）及赵清霞（郑州第六人民医院）。该研究得到河南师范大学常俊标团队、中山大学邓凯团队及上海巴斯德研究所苏枭和王海坤团队的支持。本研究得到国家自然科学基金及中科院前沿局重点项目的资助。

来源：中国科学院广州生物医药与健康研究院官网