清华大学医学院成果“新型冠状病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒药物的机制”入选2021年度中国生命科学十大进展

1月10日，中国科协生命科学学会联合体公布2021年度“中国生命科学十大进展”，清华大学饶子和院士团队项目成果“新型冠状病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒药物的机制研究”入选。

中国科协生命科学学会联合体自2015年起开展年度“中国生命科学十大进展”评选工作，已连续开展7年，旨在推动生命科学研究和技术创新，充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果。2021年度入选的“中国生命科学十大进展”包括8个知识创新类和2个技术创新类项目成果，具有原创性突出、社会意义重大的特点。

新型冠状病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒药物的机制

新冠病毒肺炎疫情已持续两年，不断出现的突变株对发展广谱药物提出急迫需求。由病毒复制酶组成“转录复制复合体”，负责病毒转录复制的全过程，在各突变株中高度保守，是开发广谱药物的核心靶点。

清华大学饶子和院士、娄智勇教授课题组，在国际上首次发现和重构了新冠病毒转录复制机器的完整组成形式。以此为基础，首次明确了病毒mRNA“加帽”成熟的关键酶分子，回答了冠状病毒研究中近30年来悬而未决的问题，并且该分子在各突变株中高度保守，在人体中没有同源物，为发展新型、安全的广谱抗病毒药物提供了全新靶点。同时，他们还首次发现病毒以“反式回溯”的方式对错配碱基和抗病毒药物进行“剔除”，阐明了瑞德西韦等药物效果不良的分子机制，为优化针对聚合酶的抗病毒药物提供了关键科学依据。

以上研究成果分别发表于《细胞》杂志（Cell, 184(1):184-193; Cell, 184(13):3474-3485）。

新冠病毒转录复制复合体的mRNA加帽状态与复制校正状态图

新闻来源：中国科协生命科学学会联合体

http://www.culss.org.cn/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=33&id=294

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附此项研究成果的介绍如下：

1.  饶子和院士和娄智勇团队揭示新冠病毒RNA“帽结构合成”分子机制

新冠病毒的mRNA需要一个独特的“帽结构”（cap），帮助完成病毒蛋白质翻译、逃逸宿主先天免疫等生理过程。帽结构加工分为四步，即（1）由pppA-RNA生成ppA-RNA[cap(-2)]、（2）合成GpppA-RNA [cap(-1)]、（3）合成7MeGpppA-RNA[cap(0)]和（4）合成7MeGpppA2’OMe-RNA[cap(1)]。2021年1月7日，娄智勇研究员及饶子和院士团队在《细胞》杂志（Cell）发表题为 “Cryo-EM Structure of an Extended SARS-CoV-2 Replication and Transcription Complex Reveals an Intermediate State in Cap Synthesis”(新冠病毒帽合成中间态转录复合体的冷冻电镜结构)的研究文章，展示新冠病毒mRNA加帽第二步向第三步过渡过程的关键复合物cap(-1)’-RTC，解析其2.8埃的冷冻电镜结构。该结构由nsp7-nsp8₂-nsp12-nsp13₂-RNA（E-RTC）和RNA单链结合蛋白nsp9组装而成。nsp9通过其N端氨基酸与聚合酶nsp12上的核苷转移酶（NiRAN）结构域结合，引导帽合成过程由第二步向第三步的过渡。随后，进一步证实聚合酶nsp12的NiRAN结构域负责催化帽结构合成的第二步酶学反应，回答了冠状病毒研究中近20年来悬而未决的问题，首次彻底明确了mRNA合成过程中全部的关键酶分子，为抗病毒药物研发提供了新的靶点。这是由来自清华大学、上海科技大学和武汉大学的研究人员共同展示的SARS-CoV-2“帽结构合成”的复合物结构快照。其中，清华大学娄智勇研究员、饶子和院士为通讯作者，基础医学系闫利明老师为第一作者。

SARS-CoV-2 mRNA“帽结构合成”复合物结构

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2.  饶子和院士和娄智勇团队发表合作研究成果阐明新冠病毒mRNA合成、基因组复制矫正和逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制

2021年5月24日，清华大学娄智勇研究员及饶子和院士团队与上海科技大学高岩副研究员合作在《细胞》杂志(Cell)发表研究论文“Coupling of N7-methyltransferase and 3′-5′exoribonuclease with SARS-CoV-2 polymerase reveals mechanisms for capping and proofreading”(新冠病毒N7甲基转移酶和3′-5′核酸外切酶与聚合酶的复合体揭示RNA加帽和错配矫正的分子机制)的研究论文，解析新冠病毒超分子蛋白质机器“转录复制复合体”关键状态的三维结构，揭示了病毒mRNA加帽（capping）、基因组复制矫正（proofreading）、逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制。mRNA的加帽和复制矫正，在新冠病毒的复制和转录过程中起着至关重要的作用。简单来说，加帽指的是在病毒mRNA前端加上一个帽结构，可以增加mRNA的稳定性，保证后续的蛋白翻译；复制矫正则是利用转录复制复合体中的蛋白，快速处理复制过程中出现错误配对的碱基，随时进行修正。这两个机制，保证了新冠病毒可以相对准确地生产出所需的蛋白质，也是病毒可以逃脱核苷类抗病毒药物（如瑞德西韦）作用的关键。

钟南山院士评论说，对这一机制展开的深入研究，将为今后发展广谱、高效的抗冠状病毒药物提供关键的科学信息。

这是该团队在新冠病毒转录复制复合体研究中，继在《科学》(Science)、《细胞》（Cell）等期刊上连续发表4项成果后的又一重要工作。该成果也将对未来进一步优化和发展新型核苷类抗病毒药物提供关键的结构基础。清华大学娄智勇研究员、饶子和院士和上海科技大学的高岩副研究员为共同通讯作者，清华大学医学院助理研究员闫利明博士、博士后杨云翔，以及博士生李明宇、张盈、郑礼涛、葛基、黄雨岑、刘震宇为共同第一作者。

新冠病毒复制矫正的反式回溯（in trans backtracking）机制

基于Cap（0）-RTC的三维机构，阐明了新冠病毒加帽和复制矫正的分子机制

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来源：清华大学医学院