干细胞移植可以帮助血癌患者

导读：细胞移植可以帮助人们对抗白血病，但它们冒着危险的免疫反应风险，过滤供体细胞的实验方法可能会提供解决方案。

2016 年 4 月，一位来自美国匹兹堡 58 岁的患者Cathy Doyle 登录医院网站查看一些常规血液检查的结果时，发现屏幕上的小数字几乎都正常，唯独她的白细胞计数看起来很低。她立马打电话给医生办公室问这是什么情况 。医生问她最近是否生病了。她表示曾在一次家庭游轮上咳嗽得很厉害，但已经过去很久一段时间。可能因为是这样，医生建议她最好来做一下血液检验，但是结果显示她的白细胞计数一直在下降。她的主诊医生将她转介给血液科医生，后者对她的骨髓进行了活检。结果是白血病，准确来说是急性髓性白血病（AML），它始于骨髓中的造血干细胞。这些细胞通常会变成携带氧气的红细胞和抵抗感染的白细胞。癌细胞排挤健康细胞，感染风险上升。然后坏细胞从骨髓中溢出，进入血液并穿过免疫系统和神经系统，AML 的五年生存率低于 30%。

Cathy Doyle 的身体需要发动一场无声的转变。为了打败AML，Cathy Doyle 需要大剂量的化疗来消灭恶性细胞。一旦她找到匹配项，医生就可以用移植物或从捐赠者身上采集的干细胞移植物来补充她的造血和免疫系统。

Cathy Doyle 特别幸运：她是 10 个兄弟姐妹中的第六个——两个兄弟是绝配。但是一个问题仍然存在：接受移植的白血病患者并没有摆脱困境，其中大约一半会复发。如果新细胞在几天、几个月甚至几年后开始与宿主抗争，干细胞移植物就会冒着自身免疫问题的风险。捐赠者的免疫细胞可以攻击接受者的身体，这种情况称为移植物抗宿主病或 GVHD。“他们认为体内的每个细胞都有病毒感染，”美国匹兹堡大学医学中心造血干细胞移植项目负责人 Warren Shlomchik 说道：“慢性移植物抗宿主病可能会造成严重后果，甚至会导致人死亡。”

但Cathy Doyle 的肿瘤学家Shlomchik 让她考虑一个新的选择。自 2009 年以来，Shlomchik 一直在进行一项临床试验，研究一种不同的干细胞移植方法，为 AML 等血癌患者进行干细胞移植，希望它能降低慢性移植物抗宿主病(GVHD)的风险，治疗包括仔细过滤出疑似触发它的供体免疫细胞的一个子集。

Cathy Doyle 将成为 138 名参与者之一，和其他人一样，她在化疗后接受了过滤后的移植物——在她的案例中，包括她哥哥捐赠的干细胞。肿瘤学家监测每个人的状况三到四年。在1 月份发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果中，该团队写道，他们的实验性治疗大大降低了慢性 GVHD 的发病率，典型的发病率在 30% 到 60% 之间。而在这项研究中，它下降到大约 7%。

“我们能做到这一点令人兴奋，”Shlomchik 说。

“这是重要的第一步，”杜克大学血液系统恶性肿瘤和细胞治疗系主任 Nelson Chao 表示同意，虽然他没有参与这项工作。Nelson Chao说，如果免疫系统没有危险的过度活跃，就很难保留标准干细胞移植的好处。他说这些结果为改进移植物以对抗慢性 GVHD 提供了动力：“移植物工程是这一切的未来。”

2020年，根据全球癌症数据库 Globocan 的数据，已有475,000人被诊断出患有白血病，这是一种影响血细胞的广泛癌症。当年有超过 300,000 人死于这种疾病。AML 只是白血病的其中一种形式，在美国每年超过11,000 人死于AML 。

近 70 年来，血液和骨髓移植作为白血病的治疗方法一直存在。它们是化学和辐射核对一个人的细胞制造机器后的宝贵一步。“你可以通过回馈造血干细胞来挽救这种毒性，”Shlomchik 说。“所以你现在可以给予患者可能死于化疗的剂量。”

在早期，医生也注意到了一种危险的免疫反应，在 1990 年代，当他刚刚开始从事血液学研究时，Shlomchik 记得遇到一项研究，让他意识到 T 细胞的力量，这是一种对免疫功能很重要的白细胞。这些复发的癌症患者在接受细胞移植后得到了缓解。他打电话给他的兄弟——免疫学家马克，两人安排研究 T 细胞的生物学，以寻找解决慢性 GVHD 的方法。

到 2003 年，兄弟俩在小鼠实验中发现，称为记忆 T 细胞的子集不会引发慢性GVHD。记忆 T 细胞是一种免疫细胞，它通过暴露学会识别特定病原体。与没有开发任何特殊检测技能的“幼稚”T细胞相比，它们是一种免疫老手。幼稚的 T 细胞才是真正的麻烦制造者。

2007 年，现在西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的儿科肿瘤学家、血液和骨髓移植医师 Marie Bleakley 开始领导一项将 Shlomchiks 的工作从老鼠身上转化为人类的工作。联合团队学会了如何将幼稚T细胞与记忆T细胞分离，基本上是通过一个特殊的过滤系统将供体的血液倒入。

他们将从一袋捐赠的液体开始——从技术上讲，这是一种从捐赠者的骨髓中采集的含有血液和免疫细胞的混合物。他们将袋子挂在一台名为 CliniMACS 的机器上——两英尺长的磁化管上。在袋子里，他们还会放置微小的铁珠，每个铁珠都附着在一种抗体上，该抗体旨在寻找并粘附在幼稚 T 细胞上。当液体流过管道并通过机器上的更多磁铁时，粘在铁珠上的幼稚细胞会留在后面。留在底部的是记忆 T 细胞的混合物。

他们针对癌症患者的临床试验是从 2009年开始，从西雅图和耶鲁的 35 名参与者开始，当时Shlomchik 在那里工作。2015 年，Shlomchik 的实验室搬到了匹兹堡大学。2016 年 5 月，Cathy Doyle 在距离公路仅 13 英里的医生办公室接受了白血病诊断。

在Cathy Doyle 完成化疗并准备进行移植时，Bleakley 和 Shlomchik 的初始队列的早期结果已经呈阳性。她的一个兄弟捐赠了他的细胞，研究小组通过磁力去除了幼稚的 T 细胞。接着，他们不得不等着看会发生什么。

他们预计最初​​的几周会很坎坷。实际上有两种 GVHD：一种是急性 GVHD，即移植后立即发生的常见反应，以及该实验旨在避免的慢性版本；另一种是急性 GVHD ，表明移植物正在消灭任何剩余的癌细胞，但也表明它正在与接受者的组织作斗争。患有急性 GVHD 是患慢性 GVHD 最明显的风险因素。但它也可以是暂时的，持续几个月。

对于Cathy Doyle 来说，移植的后果是艰难的，即使与化疗相比也是如此。三个月来，她筋疲力尽。她吃不下饭，嘴里生疮。“我减掉了 60 磅，”她说。

但在那之后，情况逐渐好转。她没有出现慢性 GVHD 的迹象。Cathy Doyle 说已经五年了，我还没有什么不舒服的地方。

总体而言，在 138 名患者中，虽然急性 GVHD 发生率未受影响，但慢性 GVHD 发生率下降。移植后几个月，当医生预计大约一半的人会处理慢性 GVHD 时，只有不到 10% 的人做到了。经过三年的观察，他们没有报告严重的慢性 GVHD 病例。Bleakley说道“我认为我们看到了一个非常清晰一致的信号。”

“在年幼的孩子和年轻人身上看到积极的结果对我来说特别美妙，”她说，并指出他们的儿科队列包括年仅 1 岁的患者，年幼的孩子不太可能患上白血病和淋巴瘤等血癌，但他们可能需要干细胞移植来治愈免疫缺陷和代谢或骨髓疾病。慢性 GVHD 会对孩子造成特别的伤害——导致残疾和社交障碍或阻止他们拥有正常的童年。

“这是令人鼓舞的，值得进一步研究，”哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所干细胞移植项目医学主任 Corey Cutler 说，消耗幼稚 T 细胞只是研究人员目前正在测试的几种“移植操作”想法之一。如果他的中心以随机形式提供这项试验来证实这一点，他会很乐意让他的病人参加。

其他实验方法完全耗尽 T 细胞或使用药物阻止它们与受体的身体发生反应。到目前为止，这些方法都没有在随机试验中击败标准治疗——没有 T 细胞过滤的骨髓移植物。

Chao 说，用药物预防慢性 GVHD 可能更便宜、更容易。但他指出，该团队的方法是阻碍所有 T 细胞活动：通过消耗幼稚 T 细胞，是让患者获得了更精准的治疗。移植物仍然可以对抗癌症，但也许不能对抗宿主。

重要的提醒，该团队的试验旨在测试慢性 GVHD，因此他们无法就实验性移植物是否影响白血病存活率做出结论。受试者仍然会经历看起来像急性 GVHD 的情况。但对 Shlomchik 来说，消除急性版本并不是目标。“我们的目标是让患者在一两年内痊愈并拥有合理的生活质量，”他说。“我们的目标是过上美好的生活——而不是死于疾病。”

Chao 甚至不确定它是否是急性 GVHD。他认为，试验中报告的皮疹、溃疡和消化系统症状更符合所谓的 T 细胞扩增——基本上，T 细胞完全按计划重新增殖。在那种情况下，这些早期症状是不可避免的，甚至是可取的。他说，找出区别“非常重要。因为如果只是 T 细胞扩增，你就想让它发生。”

在接下来的几年里，Bleakley 和 Shlomchik 将从已经在四个医疗中心进行的随机试验中吸取更多教训。在这些试验中，患者将不知道他们接受的移植物是否会去除幼稚 T 细胞。Bleakley 预计这些试验将再进行三年。

患者Cathy Doyle 在她移植后的几年里，需要进行 14 次骨髓活检以检查复发情况。现在，她已经没有 GVHD，她的癌症正在缓解。“我现在还可以和我的孙子们在一起，”她说是这项研究给了她它现在的生活。

编辑：王洪