DESTINY-Breast04 III期关键性试验达到阳性结果：与医生选择的化疗方案相比，无论激素受体 (HR) 状态，Enhertu (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd) 在HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善。
T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。
试验中的所有患者均接受了HER2检测，结果得到中央实验室确认。HER2低表达状态定义为免疫组织化学 (IHC) 评分1+或IHC 2+且原位杂交 (ISH) 评分为阴性。
高达55%的乳腺癌患者的肿瘤HER2 IHC评分为1+，或2+同时ISH检测为阴性，这种HER2表达水平目前不适合HER2靶向治疗1,2。HR阳性和HR阴性疾病中均有HER2低表达发生3。
HER2检测已确认用于指导转移性乳腺癌治疗策略。针对靶向HER2低水平表达有望提供另一种延缓转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法4。目前，化疗仍然是内分泌（激素）治疗进展后HR阳性肿瘤患者和HR阴性肿瘤患者的唯一治疗选择5。
DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与标准化疗相比，T-DXd在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS优效性。无论HR状态（HR阳性或HR阴性），该试验均达到了HER2低表达转移性乳腺癌患者PFS的关键次要终点。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。
T-DXd的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病 (ILD) 发生率与T-DXd的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示:
今天来自DESTINY-Breast04的历史性新闻可能会重塑乳腺癌的分类和治疗方式。以HER2为靶向的治疗从未在HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出获益。T-DXd的这些结果是向前迈出的一大步，并有望扩大我们针对HER2全水平表达的治疗，佐证对改变既往乳腺癌分类方式和治疗方案的需要。
第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita表示:
T-DXd继续重新定义HER2靶向癌症的治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的III期试验，与标准治疗相比，该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床获益。我们期待与医学界分享DESTINY-Breast04的详细发现，并与全球监管机构展开讨论，以期将T-DXd用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。
相关数据将在即将召开的医学会议上公布，并与全球卫生当局共享。
基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在40多个国家被批准用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。
T-DXd正在全面的临床开发项目中进行探索，以评估其在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。
关于乳腺癌和HER2表达
乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一6。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡6。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一7。HER2表达目前被定义为阳性或阴性，通过IHC测试癌细胞中HER2蛋白量，以及/或通过ISH测试计数癌细胞中HER2基因拷贝数来确定7,8。HER2阳性癌症定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-7。
关于DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04是一项全球性、随机、开放标签、注册 III 期试验，评估T-DXd（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR阳性 (n=480) 或HR阴性 (n=60) HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按2:1随机分配接受T-DXd或化疗。DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲法独立中央审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论 HR 状态如何）基于BICR的PFS、HR 阳性患者的OS和所有随机患者（无论HR状态）的OS。其他次要终点包括基于BICR和研究者评估的PFS、基于BICR的反应持续时间和安全性。

DESTINY-Breast04在亚洲、欧洲和北美洲的多地招募了大约540名患者。该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

关于T-DXd
T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan) 是一种靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。

关于T-DXd 临床研发计划
一项评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症中（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗癌治疗的试验也在进行中。基于DESTINY-Breast03试验结果，目前欧洲、日本、美国和其他几个国家正在进行T-DXd的注册申请审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验结果，T-DXd目前正在欧洲接受审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的成年患者。

关于与第一三共合作
2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责T-DXd和datopotamab deruxtecan的生产和供应。
资料参考：阿斯利康官微