麻省总医院发现艾滋病病毒控制者失去能力的原因——特异性T细胞功能受损
“随着艾滋病病毒秘密一个个地揭开，我们就有机会利用这些知识使自己获益。”
——Bruce Walker，麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学联合的Ragon研究所主任
Bruce Walker教授
麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学联合的Ragon研究所主任
艾滋病病毒是躲避免疫系统的高手，能够使用各种方法阻止身体找到并杀死他们。绝大多数艾滋病毒感染者需要每天用药来抑制病毒，从而防止艾滋病的发展。
但是对于一小部分人来说，免疫系统和病毒之间的战斗看起来则完全不同。他们被称为控制者，他们的免疫系统可以抑制病毒而不需要任何药物治疗。虽然大多数控制者可以无限期地抑制病毒，但有些人最终会失去对病毒的控制，并需要药物治疗来实现病毒的抑制。在最近发表在《Immunity》（免疫）期刊上的一篇论文中，麻省理工学院Ragon研究所、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员发现，在这种情况下，当一种被称为细胞毒性T细胞的免疫细胞失去增殖和杀死被HIV感染的细胞能力后，就会失去这种控制能力。
为了找出这些差异，由 Ragon的研究员 David Collins 博士领导的小组，比较了 Ragon 和加州大学旧金山分校几年来收集的 HIV 控制者样本。这项研究包括17名失去控制力的受试者和17名具有持久控制力的受试者，他们的免疫系统在多年的观察中继续抑制着艾滋病毒。
在一个成功的免疫反应中，细胞毒性T细胞识别HIV的小片段，称为抗原，它们存在于受感染细胞的表面。然后T细胞杀死受感染的细胞，破坏里面的病毒。如果HIV的突变改变了抗原，T细胞可能不再能够识别它们。因此，研究小组认为，最有可能的差异在于抗原本身。
David Collins博士
麻省总医院和Ragon研究所研究员
首先，研究小组比较了被感染的细胞呈现何种类型的抗原。Ragon成员和文章共同作者Gaurav Gaiha博士以前曾表明，在控制者中，细胞毒性T细胞经常识别不太可能变异的HIV抗原。当研究小组对两组进行比较时，他们发现两组T细胞对相同类型的不可能突变的抗原都有反应，这意味着它们从相似的免疫反应开始。
研究小组更仔细地观察了两组中的HIV特异性T细胞，重点是T细胞能够发挥其各种功能的程度。细胞毒性T细胞在遇到呈现HIV抗原的细胞时有两个重要功能。第一个是它们通过系统性地破坏被感染的细胞（称为细胞溶解）来杀死它们的能力。第二个功能是它们的增殖功能：创造更多的HIV特异性T细胞，然后可以追捕和杀死其他感染的细胞。
那些无法自然控制病毒并需要药物抑制的HIV感染者称为进展者–T细胞很快对他们体内的HIV抗原脱敏，并停止对它们的反应，这种状态被称为T细胞衰竭。研究人员认为，当失去控制时，也许T细胞也会发生类似的过程，但他们没有发现这样的证据。随着控制权的丧失，T细胞出现了明显的功能障碍–无法杀死被艾滋病毒感染的细胞–但这是一种与大多数感染中观察到的不同类型的功能障碍。
在失去HIV控制力的人群中，T细胞的增殖和细胞溶解能力有明显的下降，这在他们失去控制之前就可以观察到，有的甚至是在几年前。此外，这种功能障碍只见于对HIV的反应；T细胞依然能够对其他病毒抗原做出正常反应。研究人员曾认为T细胞功能障碍会在失去控制之后或期间出现，但这里的证据显示，T细胞功能障碍实际上是在失去控制之前出现的。
Collins表示：“在我们的研究中，增殖能力的丧失是失去控制力的最一致的预测因素，在这些案例中，HIV特异性T细胞逐渐失去了增殖能力，并变得具有细胞溶解能力，有时在控制力丧失的几年前就已经如此。”
在Ragon计算生物学家和第二作者Jonathan Urbach博士领导的分析中，比较了两组T细胞所表达的基因，并发现了另一个重要的差异，一个与他们早期的观察有关。失去控制力组的T细胞增加了KLF2的表达，这种基因在高水平表达时，会损害T细胞的增殖能力。
Ragon研究所主任Bruce Walker博士表示：“这项研究显示，失去控制力与在对HIV的典型免疫反应中发现的无法控制病毒明显不同，它进一步强调了对HIV的功能性、有效的T细胞反应在自然免疫控制病毒方面的重要性。随着艾滋病病毒秘密一个个地揭开，我们就有机会利用这些知识使自己获益。”
这个发现最终可能帮助研究人员致力于治疗和疫苗，以训练进展者的免疫系统。进一步的工作是了解为什么T细胞在一些人中变得功能失调，而在另一些人中没有。
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参考原文链接：
Immunity：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00337-X#secsectitle0010
编辑：李丽
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