麻省总医院发现CART疗法能对实体癌症起效的关键因素—干扰素γ

文章要点：

• 液体肿瘤和固体肿瘤与CAR T细胞的相互作用不同
• 在胶质母细胞瘤和其他实体肿瘤中，干扰素γ信号通路是CAR T细胞介导的杀伤所必需的
• 加强干扰素信号通路是CAR T细胞免疫治疗实体肿瘤的潜在新治疗策略

麻省总医院的研究人员发现，干扰素γ受体（IFNgR）信号通路对于胶质母细胞瘤作用于CAR T细胞免疫疗法杀伤力的敏感性至关重要。在其他实体肿瘤中也观察到了同样的现象。这一发现可能部分地解释了为什么液体肿瘤和固体肿瘤对CAR T细胞治疗的反应非常不同。这项研究发表在《Nature》期刊上。

嵌合抗原受体（CAR）是一种合成分子，专门命令免疫系统的T细胞识别并粘附在目标或抗原上。CAR识别肿瘤细胞表面的靶点。尽管CAR疗法对白血病和淋巴瘤等血液系统癌症的治疗产生了革命性的影响，但这并没有转化为对实体肿瘤的成功。

为了确定实体肿瘤的抗性途径，由麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任、医学博士Marcela Maus博士领导的研究人员开发了一种胶质母细胞瘤全基因组CRISPR敲除筛查法。

Marcela Maus博士

麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任

哈佛医学院医学副教授

第一作者Rebecca Larson博士解释道：“通过CRISPR筛查法，我们能够以完全无偏见的方式对整个基因组进行检查，而不是一次寻找一两个感兴趣的基因。”这使研究人员能够查看哪些基因丢失，并确定实体肿瘤用于逃避CAR T细胞治疗的耐药性机制。在这项研究中，他们用CAR对筛查中的每个条形码细胞施加选择性压力。“我们随后对这些细胞进行了测序，可以看到哪些肿瘤细胞在之后还活着，告诉我们哪些基因被敲除了。”

Rebecca Larson博士

麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目研究员

当Larson及其同事在多个胶质母细胞瘤细胞系（包括来自患者的几个细胞系）中应用该筛查时，他们意外地发现干扰素γ信号通路中基因的丢失使他们对CAR T细胞的杀伤产生了抵抗力。Larson补充说：“这意味着这些干扰素γ相关的基因是肿瘤在面对CAR作用后会死亡所必需的基因，这是我们以前不知道的，也是我们没有想到的。”

在敲除小鼠基因的模型中也发现了同样的抵抗模式。对包括胰腺、卵巢和肺细胞系在内的其他实体肿瘤类型的进一步研究表明：对CAR T细胞疗法的抗性是由干扰素γ通路基因的丧失所导致的。

Larson解释说：“我们发现CAR T细胞没有与缺乏干扰素γ信号的胶质母细胞结合，虽然干扰素γ不会直接杀死肿瘤细胞，但它使肿瘤细胞更粘稠。这样，CAR T细胞就能更好地与它们结合，并消除肿瘤细胞。”

相反地，研究人员观察到，干扰素γ通路对白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤对CAR T细胞疗法的敏感性没有影响。Larson表示：“我们可以看到固体和液体肿瘤对CAR T细胞疗法的反应方式不同，这对我们如何设计未来的疗法非常具有参考价值。”

Maus表示，展望未来，这一发现为研究人员提供了两方面的临床机会。首先，通过靶向干扰素γ通路增强T细胞/肿瘤细胞结合的相互作用，可以通过CAR T细胞疗法改善固体肿瘤的反应。其次，在液体肿瘤中阻断这一途径可能有助于减少众所周知的CAR T细胞疗法的毒性，即细胞因子释放综合症。她补充说：“即使CAR T细胞治疗在某些情况下可以达到惊人的效果，在一些液体肿瘤中的治愈率超过40%，但毒性却是一个真正的问题。抑制这些癌症中的干扰素γ可能会保持疗效，同时会降低剧烈浮动的毒性。”

关于美国麻省总医院

麻省总医院成立于1811年，是哈佛医学院最初设立且规模最大的教学医院。我们拥有全美最大的以医院为基础的研究项目，同时也是美国国立卫生研究院研究资金最大的接受者，我们的研究项目横跨医院的20多个临床部门和中心。麻省总医院可以为几乎每一个专科和次专科、内科和外科领域提供精准的诊断和治疗。我们的六个多学科护理中心以癌症、消化系统疾病、心脏病、神经内科、血管医学和创伤中心的创新而闻名世界。另外麻省儿童总医院提供全面的小儿保健服务，从初级护理到运用尖端疗法诊治复杂和罕见的疾病。麻省总医院连续多年被《美国新闻与世界报道》评为美国最顶级医院之一，在14项专科排名中均获得名次的医院。在接受评估的近5000家医院中，麻省总医院自1990年评选举办开始便一直占据荣誉榜顶级医院之列。

参考：

原文链接:

https://www.massgeneral.org/news/press-release/novel-immunotherapy-mechanism-suppresses-breast-cancer-development

编辑：李丽