“免疫检查点疗法助攻溶瘤病毒”—厦门大学夏宁邵团队研制出能够对实体瘤进行“多重打击”的新型溶瘤病毒

癌症现已成为造成全球人类死亡的主要病因之一，死亡人数占全球总死亡人数的六分之一，并且仍然呈逐年上升趋势。癌症免疫疗法虽然是近几年癌症治疗领域的重大突破并取得了振奋人心的癌症治疗效果，但也存在免疫相关不良反应过多、客观缓解率不足、大部分患者难以从该疗法中获益的缺点，无法满足广大癌症患者的临床需求，因而亟须研制更为安全高效的新一代癌症免疫治疗药物。

近年来，溶瘤病毒因其独特的、多重性的抗肿瘤作用，已成为一种新兴癌症免疫治疗策略。溶瘤病毒不仅能够选择性杀伤肿瘤细胞、破坏免疫抑制性肿瘤微环境、提高肿瘤免疫原性、诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，还可以用作外源基因治疗载体，通过将外源治疗性基因整合至溶瘤病毒的基因组中来进一步增强溶瘤病毒的肿瘤治疗效果。研究团队通过筛选与人源化改造获得了一株功能优于市售Opdivo和Keytruda的人源化PD-1单克隆抗体hu17D5。通过将其以单链抗体（hPD-1scFv）的形式整合至前期开发的肿瘤特异性溶瘤病毒OVH中，成功构建出携带人源化hPD-1scFv的新型“武装化溶瘤病毒”YST-OVH。

在该研究中，研究人员首先证实了溶瘤病毒OVH是理想的PD-1抗体增效剂，二者联合能够弥补PD-1抗体客观响应率不足的短板，有效治愈大体积晚期肿瘤。以此为基础进一步构建出携带人源化hPD-1scFv的溶瘤病毒YST-OVH，并应用多种体内外溶瘤病毒杀伤与治疗模型（包括人类与小鼠20种不同类型的肿瘤以及正常细胞体外模型、免疫健全小鼠皮下移植肿瘤模型、免疫缺陷小鼠异种移植肿瘤模型、PD-1人源化小鼠肝脏原位肿瘤和皮下移植肿瘤模型），证实YST-OVH能够选择性感染杀伤肿瘤细胞，在肿瘤内部大量表达分泌hPD-1scFv并释放到血液循环中，从而实现溶瘤病毒与PD-1抗体的联合治疗。YST-OVH治疗能够诱导机体产生长效特异性抗肿瘤免疫反应，在大体积晚期肿瘤的治疗中取得远超溶瘤病毒OVH或PD-1抗体单独治疗的疗效，不仅能够有效治愈大体积晚期肿瘤，延长荷瘤小鼠生存期，还能够通过形成免疫记忆来防止肿瘤复发。

YST-OVH能够有效治疗PD-1-HU小鼠原位肝癌且疗效优于OVH

该研究还通过质谱流式技术证实，YST-OVH治疗不仅能够活化肿瘤浸润性CD8⁺T细胞，而且不会将大量的免疫抑制性细胞募集至肿瘤微环境中。经过YST-OVH治疗的肿瘤内部耗竭性CD8⁺T细胞浸润水平降低，效应CD8⁺T细胞浸润水平增加并且还诱导产生出大量记忆CD8⁺T细胞。该研究通过进一步对质谱流式数据中的免疫抑制性分子表达水平进行研究，发现在经过YST-OVH治疗的肿瘤微环境中仍然存在免疫抑制性信号，而在YST-OVH治疗过程中联合使用CTAL-4抗体或TIM-3抗体阻断肿瘤微环境中的免疫抑制性信号能够提高肿瘤的免疫原性以及适应性抗肿瘤免疫应答，即使是不响应YST-OVH或免疫检查点疗法的肿瘤，也能够诱导产生出强效的抗肿瘤免疫反应，从而进一步提高YST-OVH的肿瘤治疗效果。最后，该研究通过非人灵长类动物和免疫系统人源化小鼠模型证实YST-OVH无明显神经毒性并具有良好的耐受性。该研究为进一步开展YST-OVH的临床试验提供了重要的数据基础。目前YST-OVH已进入I期临床试验，将对其在人体中的生物分布、安全性与疗效进行初步检测。

YST-OVH治疗显著提高肿瘤内效应CD8⁺T细胞的浸润水平并降低耗竭性CD8⁺T细胞的浸润水平

近日，该研究成果以题为“Oncolytic virus expressing PD-1 inhibitors activates a collaborative intratumoral immune response to control tumor and synergizes with CTLA-4 or TIM-3 blockade”在线发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊。中心博士生剧飞、养生堂有限公司和厦门大学联合培养博士后罗勇、中心博士后林超龙、博士生贾贤为该论文的共同第一作者，夏宁邵教授、黄承浩副教授，北京万泰生物药业股份有限公司叶祥忠和厦门大学医学院付国教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金的经费资助。

原文链接：

https://jitc.bmj.com/content/10/6/e004762

（图/文 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心）

来源：厦门大学