IL-2是一种有效的抗癌药物,也是治疗其他自身免疫性疾病的有效药物,但其毒性副作用限制了其临床应用。

1月10日,Nature杂志的一篇论文中,研究者们报告说,利用计算机程序设计出来的一种蛋白质在动物模型中与自然产生的IL-2拥有同样的抗癌能力,却不会引发有害的副作用。

研究人员说,这项成果为设计具有治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的蛋白质药物开辟了新途径。

新蛋白被命名为Neo-2/15,因为除了可以模仿IL-2,它还可以模仿另一种白细胞介素IL-15的作用,后者也是一种可能的抗癌免疫疗法。

“人们已经花费了30年,试图改变IL-2使其更安全、更有效,但由于自然生成的蛋白质往往不稳定,证明很难做到,”文章主要作者生物化学家Adriano Silva博士说。“Neo-2/15非常小、非常稳定。我们从零开始设计它,我们了解它的所有部分,并可以继续改进它使其更加稳定和活跃。”

“Neo-2/15具有至少与天然IL-2一样好或更好的治疗特性,但在计算上它的毒性要小得多,”另一位主要作者内科医生和生物化学家Umut Ulge说。

IL-2被用于没有其他治疗选择的癌症患者的最后一道治疗。对一些晚期黑色素瘤或肾细胞癌,IL-2治愈率可达7%。然而,使用它的情况非常有限,只能安全地给与最健康的病人,并且在专门的医疗中心重症监护室里进行。

IL-2通过与细胞表面受体结合作用于两种免疫细胞,IL-2对细胞行为的影响很大程度上取决于与受体相互作用的数量和性质。天然IL-2可以激活细胞,β和γ受体负责抗肿瘤活性,这正是患者需要的。然而,天然IL-2优先结合另一种免疫细胞,它们除了有β和γ受体,还有α受体。这些细胞会引起灾难性的副作用,如严重毒性和免疫抑制。迄今为止,所有批准的IL-2疗法往往不幸地导致这些非靶细胞的优先激活。

但是这种新蛋白不会优先与有害细胞结合,反而靶向激活抗癌细胞,从而避开毒性和免疫抑制。

主要研究员和IPD所长David Baker说,研究结果表明,从零开始设计蛋白质,几乎可以为任何已知或可预测结构的生物分子带来具有增强治疗性能和较小副作用的生物优+分子。

为了设计一种不会引起副作用的抗癌蛋白,研究人员采用了Baker实验室开发的Rosetta程序,使其表面可以结合并精活β和γ受体,而不是α受体。

他们首先根据两个结合位点,设计起支撑作用的压缩蛋白,然后优化氨基酸序列,最终形成于天然IL-2完全不同的致密蛋白。在体外和动物模型体内实验中,它与IL-2受体β和γ紧密结合,激活了抗癌免疫细胞,减缓了肿瘤生长。由于设计的蛋白没有α受体结合位点,有效剂量的Neo-2/15不会引起毒性副作用。

原文检索:De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15

来源:生物通