近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院吴东海团队、许永团队与澳大利亚联邦科学与工业研究组织Craig L. Francis团队研究发现了一类1-苄氧基-5-苯基四氮唑衍生物可以有效降低雄激素受体及其变异体AR-V7的表达，抑制去势抵抗性前列腺癌细胞和异种移植的去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤的生长。相关研究成果发表于药物化学专业期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。

前列腺癌是严重威胁全球男性健康的第二大癌症。前列腺癌患者在治疗过程中会出现耐药现象，形成去势抵抗性前列腺癌，这为临床的治疗增加了难度。前列腺癌细胞的存活和生长依赖雄激素-雄激素受体信号的持续激活。在去势抵抗性前列腺癌中更是出现了雄激素受体突变、雄激素受体剪切变异体（AR-V7）激活、雄激素受体转录增多和雄激素受体共调节因子表达增加等问题，这也是前列腺癌产生耐药的原因。迄今为止，靶向雄激素-雄激素受体信号通路是去势抵抗性前列腺癌最主要的治疗方式。因此，基于雄激素-雄激素受体信号通路进行药物开发具有重要临床意义。

在该项工作中，研究人员利用前列腺癌细胞系22Rv1（雄激素依赖性生长，高表达AR和AR-V7）和PC3（雄激素非依赖性生长）筛选了澳大利亚CSIRO的含25000个小分子的化合物库，获得了具有1-苄氧基-5-苯基四氮唑类母核结构的苗头化合物。研究人员对一系列1-苄氧基-5-苯基四氮唑衍生物和类似物进行了生物活性评估。

结果表明，活性最好的化合物在22Rv1细胞上的半抑制浓度（IC50）小于50nM。先导化合物既可以下调雄激素受体和其变异体AR-V7的蛋白表达，又能调控雄激素受体信号通路相关基因的表达。先导化合物可以有效抑制22Rv1异种移植的去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤生长，抑瘤率约为53%。

该研究为临床治疗前列腺癌药物的开发提供了潜在的候选化合物。相关研究成果于2022年2月25日申请国家发明专利1项。

上述研究得到了中国科学院CSIRO-CAS国际合作项目、广州市科技局国际合作项目、科技部国家重点研发计划项目和中国科学院重点国际合作项目的资助。吴东海团队博士后赵世亭为该论文第一作者，Craig L. Francis教授、许永研究员、吴东海研究员为共同通讯作者。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114982

来源：《欧洲药物化学杂志》、《中国科学报》