脑膜炎细菌劫持疼痛神经元信号抑制免疫反应

哈佛医学院（HMS）的研究人员领导的一项新研究详细介绍了细菌如何一步步突破大脑保护性脑膜层，引起危险的、潜在致命的脑膜炎感染的级联反应。

这项在小鼠中进行的研究表明，细菌利用脑膜中的神经细胞抑制免疫反应，并使感染扩散到大脑。实验展示了细菌如何激活疼痛受体并启动一个信号级联，禁用免疫细胞，最终导致细菌入侵大脑。

该研究确定了两个中心角色——神经细胞释放的一种化学物质和被该化学物质阻断的免疫细胞受体——在导致感染的分子事件链中，发现阻断其中任何一个都可以打断级联反应并阻止细菌入侵。研究高级作者、哈佛医学院Blavatnik研究所免疫学副教授Isaac Chiu博士表示：“我们已经确定了大脑保护边界上的神经免疫轴，细菌利用它来引起感染——这是一个巧妙的策略，确保细菌的生存并导致广泛的疾病。”

该研究为早期细菌入侵的关键时期提供了急需的理解，此时干预可能可以阻止感染的扩散。如果进一步研究得以复制，研究人员建议新发现可能会导致针对感染早期阶段的新型脑膜炎治疗方案，以防止细菌深入大脑。

Chiu和他的同事在《自然》杂志上发表了题为“细菌劫持脑膜神经免疫轴促进大脑入侵”的论文，他们在论文中得出结论：“针对脑膜中的这个神经免疫轴可以增强宿主防御，并可能产生治疗细菌性脑膜炎的方法。”

研究人员解释说，脑膜由三层膜组成——硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，它们保护中枢神经系统免受损伤和感染。然而，致病细菌可以侵入脑膜和脑部，并引起严重、潜在致命的感染。美国疾病控制中心的数据显示，全球每年有120万例细菌性脑膜炎病例。如果不治疗，感染会导致10个患者中有7个死亡。治疗可以将死亡率降低到3个患者中的1个，但在幸存者中，有1/5会出现严重后果，包括听力或视力丧失、癫痫、慢性头痛和其他神经问题。 “急性细菌性脑膜炎的死亡率高达30%，幸存者通常会出现感染后神经后遗症，”调查人员指出。

研究人员继续解释说，脑膜密集地被感受痛觉的感觉神经元所支配，这些神经元介导疼痛和头痛，但疼痛和神经免疫相互作用如何影响脑膜的抗细菌宿主防御尚不清楚。他们指出，”一系列先天和适应性免疫细胞驻留在硬脑膜内，它们在组织修复、抗原采样和宿主防御方面起作用。然而，神经信号对这些脑膜免疫细胞在宿主防御中的影响尚未得到明确界定。”

“脑膜是病原体进入大脑之前的最后一道组织屏障，因此我们必须把治疗重点放在这个边界组织上，”研究第一作者、曾在Chiu实验室担任博士后研究员的Felipe Pinho-Ribeiro博士说，他现在是圣路易斯华盛顿大学的助理教授。

目前脑膜炎的治疗方案包括杀菌的抗生素和控制感染相关炎症的类固醇。即使采用这些治疗方案，如果由于延迟诊断而治疗始于晚期，仍可能无法避免疾病的最严重后果。减少炎症的类固醇也可能抑制免疫系统，进一步削弱保护作用并助长感染传播。因此，如果医生要用类固醇控制损害脑部的炎症，同时确保这些免疫抑制药物不会进一步削弱身体的防御能力，则必须保持微妙的平衡。

缺乏通用的脑膜炎疫苗加剧了对新治疗方案的需求。许多种细菌都可能引起脑膜炎，设计针对所有可能病原体的疫苗是不切实际的。该团队表示：“有必要更好地了解机体对这些细菌病原体的反应，并确定保护中枢神经系统免受病原体侵害的因素。”

目前的疫苗只针对已知引起脑膜炎的一些常见细菌。只有被认为处于细菌性脑膜炎高危人群的人群建议接种疫苗。此外，疫苗保护力会在几年后逐渐减弱。

Chiu和同事长期以来一直对细菌与神经和免疫系统之间的相互作用感兴趣，以及神经细胞和免疫细胞之间的交流如何促成或预防疾病。 Chiu领导的先前研究表明，神经元与免疫细胞之间的相互作用在某些类型的肺炎和破坏性细菌感染中发挥了作用。针对脑膜炎的新研究中，Chiu和Pinho-Ribeiro将注意力转向了这种疾病，他们怀疑神经和免疫系统之间的关系也在其中发挥作用。

三层脑膜层叠在一起，覆盖在脑和脊髓上，以保护中枢神经系统免受损伤、损害和感染。其中最外层的硬脑膜包含能够检测信号的疼痛神经。这些信号可能以机械压力、来自冲击的钝力或通过血液进入中枢神经系统的毒素形式出现。研究人员专注于这个最外层作为细菌和保护性边境组织之间最初互动的地点。

最近的研究揭示了硬脑膜也寄居着大量免疫细胞，免疫细胞和神经细胞紧密相邻-这是Chiu和Pinho-Ribeiro注意到的线索。

“在脑膜炎方面，迄今为止大部分研究都集中在分析大脑反应上，但脑膜-感染开始的障碍组织的反应一直未被研究，” Ribeiro说。那么当细菌入侵脑膜时会发生什么？它们如何与居住在那里的免疫细胞相互作用？研究人员表示，这些问题尚不清楚。

在《自然》杂志上描述的工作中，研究人员重点关注了人类脑膜炎的两个主要细菌原因，肺炎链球菌和agalactiae链球菌。肺炎链球菌是儿童、免疫受损成年人和老年人细菌性脑膜炎的主要原因。agalactiae链球菌是新生儿脑膜炎的关键原因。

通过一系列实验，研究团队发现，当细菌到达脑膜时，病原体会触发一系列事件，最终导致广泛的感染。首先，研究人员发现，细菌会释放一种毒素称为肺炎溶血素，这种毒素会激活脑膜中的疼痛神经元。研究团队认为，细菌毒素对疼痛神经元的激活可以解释脑膜炎的严重头痛。接下来，激活的神经元会释放一种信号化学物质CGRP，这种物质会结合到免疫细胞受体RAMP1上。这种受体在免疫巨噬细胞的表面特别丰富。“巨噬细胞是脑膜中最丰富的免疫细胞类型，因此可能是第一道反应细菌的免疫细胞，”作者指出。

在正常情况下，一旦巨噬细胞检测到细菌的存在，它们就会立即行动起来，攻击、摧毁和吞噬它们。巨噬细胞还会向其他免疫细胞发出紧急信号，提供第二道防线。然而，研究团队的研究表明，CGRP结合巨噬细胞上的RAMP1受体会有效地禁用这些免疫细胞。结果表明，当激活的神经元释放的CGRP结合巨噬细胞上的RAMP1受体时，它会阻止这些免疫细胞从其他免疫细胞那里寻求帮助。作者们认为，“这些数据表明，CGRP-RAMP1轴会在巨噬细胞中诱导一个转录程序，从而减弱细胞因子的表达。”结果，细菌繁殖并引发广泛感染。

为了确认细菌引起的痛觉神经元激活是破坏大脑防御的关键第一步，研究人员进行了实验，观察缺乏痛觉神经元的感染小鼠会发生什么情况。他们发现，当两种已知会引起脑膜炎的细菌感染这些缺乏痛觉神经元的小鼠时，它们的脑部感染程度要轻得多。这些小鼠的脑膜显示出高水平的免疫细胞来对抗细菌。相比之下，具有完整痛觉神经元的小鼠的脑膜显示出较弱的免疫反应和更少的活化免疫细胞，这表明细菌利用神经元来破坏免疫保护。

为了确认CGRP是激活信号，研究人员比较了具有完整痛觉神经元的感染小鼠脑膜组织中的CGRP水平和缺乏痛觉神经元的小鼠的脑膜组织中的CGRP水平。结果显示，缺乏痛觉神经元的小鼠的脑细胞中几乎没有检测到CGRP，也没有多少细菌存在的迹象。“痛觉受体去除导致脑入侵和病理减少，并且与增加的脑膜免疫细胞数量相关，”研究人员补充说道。相比之下，具有完整痛觉神经元的感染小鼠的脑膜细胞显示出显著升高的CGRP水平和更多的细菌。

一项新的研究发现，在脑膜炎发作时，疼痛神经元和免疫细胞之间存在一种神经免疫轴。该研究表明，在感染初期使用阻止疼痛神经元与免疫细胞交流的药物，可能会增强脑的防御能力。研究人员表示，这些药物的应用潜力需要进一步的研究。

研究人员利用化学物质阻止RAMP1受体与疼痛神经元释放的CGRP通讯。结果表明，RAMP1阻断剂不仅可用作感染前的预防性治疗，也可用于感染后的治疗。与未经处理的动物相比，预先接受RAMP1阻断剂的小鼠在脑膜中的细菌数量较少。同样地，接受RAMP1阻断剂治疗数小时后，并且定期接受治疗的小鼠症状较轻，并且更有能力清除细菌。研究团队写道：“巨噬细胞特异性的RAMP1缺陷或RAMP1的药物阻断剂可以增强脑膜和脑中的免疫应答和细菌清除。”这些实验表明，使用阻止CGRP或RAMP1的药物可能会使免疫细胞正常发挥作用，并增强脑的边界防御。

阻断CGRP和RAMP1的化合物已在广泛用于治疗偏头痛的药物中发现，偏头痛被认为起源于上层脑膜的硬膜。这些化合物能否成为治疗脑膜炎的新药物基础？研究人员表示，这是一个值得进一步研究的问题。研究人员指出：“目前使用的RAMP1拮抗剂和CGRP抗体用于预防和治疗偏头痛。我们的观察结果表明，使用RAMP1拮抗剂治疗小鼠的细菌性脑膜炎具有治疗潜力。”

更广泛地说，免疫细胞和神经细胞在脑膜中的直接物理接触为研究提供了引人入胜的新途径。科学家写道：“我们的研究表明，伤害感受器可能会影响中枢神经系统的功能，并在细菌性脑膜炎以外发挥作用。未来的研究可能会通过针对体表感觉神经系统来开发治疗感染和其他中枢神经系统疾病的方法。”

总的来说，他们评论道：“总的来说，我们的数据揭示了脑膜中的痛觉神经免疫轴，并揭示了细菌病原体如何利用这条信号通路来逃避抗微生物免疫……我们展示了肺炎链球菌和agalactiae链球菌这两种细菌病原体如何激活伤害感受器以促进脑膜和大脑入侵，从而将神经元与细菌性脑膜炎的病理发生联系起来。”

Chiu补充道：“巨噬细胞和痛觉神经细胞为什么会如此紧密地共存，这必然有进化的原因。通过我们的研究，我们了解了细菌感染的情况，但是除此之外，在病毒感染、肿瘤细胞存在或脑部损伤的情况下，它们如何相互作用呢？这些都是重要且引人入胜的未来问题。”

编辑：周敏

排版：李丽