中科院团队“基因升级”人类血管！创造遗传增强的血管细胞能抗衰老、癌变
1 月 18 日，Cell Stem Cell 杂志发表了中科院生物物理研究所刘光慧团队一项重磅成果，通过靶向编辑单个长寿基因 FOXO3，得到了能抵抗细胞衰老和癌变的人类血管细胞，有望被用于血管退行性疾病的治疗。
这些遗传增强的人类血管细胞，有着更强的自我更新、抵抗氧化损伤、延缓细胞衰老及抵抗癌变等能力。
图 | 刘光慧团队最新发表的研究成果（来源：Cell Stem Cell）
“我们的研究从概念上证明了利用基因编辑策略获得优质安全的人类血管细胞的可行性。未来，这种策略可能会被应用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风、糖尿病足、视网膜血管病变，以及其他血管损伤性疾病。”刘光慧说。
基因编辑+干细胞技术
胚胎干细胞研究一直是一个颇具争议的领域，支持者认为这项研究有助于根治很多疑难杂症，因为胚胎干细胞可以分化成多种功能性细胞；而反对者则认为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，而胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式，具有极大的伦理和安全问题。
但想通过干细胞实现疾病治疗的技术，所面临的障碍和困难还远不是伦理问题这么简单。一方面，将体外培养的干细胞注入人体，是否能够在体内存活？是否能实现预期治疗效果？是否会引起其它未知风险？这些都是难以掌控的事情。
有研究就发现，干细胞很可能因为基因组不稳定而突变成肿瘤细胞，在细胞治疗中形成安全隐患。目前在一些非法开展干细胞注射治疗的案例中，也常常发生血液感染甚至更严重机体障碍。
而对于干细胞治疗的安全性、有效性问题，近些年取得突破发展的基因编辑技术，或许能够提供解决思路。
在这项最新研究中，来自中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组联合攻关，利用第三代腺病毒载体 HDAdV 介导的基因编辑技术，置换了人类干细胞中 FOXO3 基因第 3 号外显子中两个单核苷酸，实现了抑制细胞中 FOXO3 蛋白的磷酸化和降解，促进了 FOXO3 在细胞核内的聚集，该基因的转录活性得到提高。
图 | 对 FOXO3 基因的编辑（来源：Cell Stem Cell）
之后研究人员又将基因编辑过的干细胞分化成血管内皮细胞（血管内膜）、血管平滑肌细胞（血管中膜）和间质细胞（血管外膜）。
FOXO3 被认为是一种重要的人类长寿基因，内源激活的 FOXO3 通过拮抗 CSRP1 基因表达介导对血管细胞衰老的抵抗作用。此外，FOXO3 的异常表达，可能与肿瘤的发生密切相关，在癌症中经常观察到 FOXO3 基因表达的下调，因此 FOXO3 也被称为肿瘤抑制因子。
为了验证基因改造的干细胞功能，研究人员在小鼠腿部大动脉血管处人为结扎，如此一来小鼠向腿部输送血液的血管就被封住了，然后研究人员将遗传增强的血管细胞注射到腿部，以观察受损血管的再生能力。
结果发现，与对照组中那些未经过遗传增强的血管细胞相比，遗传增强的血管细胞有着更强的自我更新、抵抗氧化损伤及延缓细胞衰老等能力，可高效促进受损血管再生，迅速恢复缺血部位血流。
此外，研究人员还向遗传增强的血管细胞导入一些致癌基因，结果发现这些血管细胞可以有效抵抗癌基因诱导的细胞恶性转化。也就是说这些经过基因改造的血管细胞，具有抵抗发生癌变的能力，也就大大降低了利用这些细胞进行治疗的安全隐患。
血管保护与再生
人体循环系统由心脏、血管和调节血液循环的神经体液组织构成，因此循环系统疾病也称为心血管病，包括上述所有组织器官的疾病，其中以心脏病最为多见。
而几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生。心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化，最后导致心力衰竭的发生和发展。
众所周知，成年心肌细胞作为终末分化的细胞，不具备再生能力，一旦损伤便意味着永久丧失。这也便造成了心肌梗死、心力衰竭等各种心脏疾病，往往最终不可避免地，以心力衰竭作为最终归宿。
在心血管领域的治疗中，包括药物、放支架、冠脉搭桥等几乎所有临床治疗手段，都不能扭转心力衰竭的进展，只是在一定程度上延缓病情。
面对这一不可逆的过程，血管再生治疗就成为了一种有希望的心血管疾病根本疗法。
图 | 干细胞分化成血管细胞（来源：Cell Stem Cell）
简单来说，血管再生治疗就是给心脏等特定部位注入构成血管的基础细胞，使其生成新的血管，以改善缺血部位的血液灌注。
尽管干细胞血管再生临床应用还有很长的道路，但目前已经成为治疗缺血性心脏病的热门话题。目前对于血管再生治疗尚需解决的主要问题包括，获得理想的特异干细胞，以及这些细胞在体内增值过程中的安全有效调控，比如癌变或者增值过多加重动脉硬化等问题。
干细胞治疗的潜力
近 20 年前，当科学家首次从人类胚胎上采集干细胞时，坚信潜力巨大的干细胞将很快用于治疗糖尿病、心脏病、中风和许多其他疾病。但转眼 20 年过去了，这其间的曲折远比科学家当初想像得要多。
干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。
而胚胎干细胞是从早期胚胎或原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。无论在体外还是体内环境，胚胎干细胞都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。
2006 年，京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授及其研究团队，通过诱导小鼠胚胎成纤维细胞和成年小鼠尾部末端成纤维细胞产生了 iPSC。山中伸弥也凭此获得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。
图 | 获得 2012 年诺贝尔奖的山中伸弥（来源：ucsf.edu）
iPSC 全称诱导多功能干细胞，是通过人工诱导非多能性细胞表达某种特定基因，从而得到的具有胚胎干细胞全能分化的干细胞。
2007 年美国威斯康星大学麦迪逊分校一个研究小组向人类皮肤细胞导入 4 个基因后，成功将其诱导为人类 iPSC。
利用人体其他细胞制成类似胚胎干细胞的干细胞，不仅避免了伦理争议与法律难题，而且由于 iPSC 是从病人自己的体细胞培养得到的，因此 iPSCs 治疗将不会引发免疫反应。
iPsc 的诞生，给整个再生医学前景带来了无穷的想象，基于干细胞技术的临床试验也如雨后春笋般出现。
虽然 iPSC 的诞生具有诸多优点，且在理论上具有胚胎干细胞的全能分化特性，但其在动物身上使用仍存在一定的风险，比如，这种细胞在导入动物体内后存在致瘤风险。
而目前医疗界的共识是，干细胞治疗最大风险在于细胞的变异可能会失去控制，最终导致各种类型的肿瘤，尤其是异体干细胞治疗。也就是说，哪怕是一个最简单的干细胞美容整形，也可能蕴含着小概率的引发肿瘤的风险。
但无论如何，干细胞治疗技术已经成为颠覆性医疗的主力军之一。
来源：麻省理工deep 合作微信：domchow2012
