研究人员发现了一种潜在的新方法来对抗肝癌-肽度TIMEDOO

导语:美国国立卫生研究院和波士顿麻省总医院的研究人员发现了一种潜在的新方法来对抗肝癌。通过细胞和小鼠实验,该团队发现肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物,杀死细胞并减少动物的疾病。他们认为这种酶可能成为新药开发的潜在靶点,可用于对抗肝癌,或者其他癌症和疾病。这一发现源于麻省总医院和NIH国家转化科学中心的合作。他们发现一种分子YC-1,可以杀死肝癌细胞。此发现为这些药物的临床前开发奠定了基础,并指出了利用该酶活性进行选择性靶向策略的更广泛潜力。

近日,美国国立卫生研究院和波士顿麻省总医院的研究人员称,他们已经发现了一种潜在的新方法来对抗肝癌,这可能会即将开发一类新型的抗癌药物。在细胞和小鼠实验中,该团队发现肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物,杀死细胞并减少动物的疾病。

这些研究人员在《自然·癌症》杂志上发表了题为“SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers”的研究,他们认为这种酶可能成为新药开发的潜在靶点,可用于对抗肝癌,或者其他癌症和疾病。

研究人员写道:“包括肝内胆管癌和肝细胞癌在内的成人肝恶性肿瘤是全球癌症相关死亡的第二大原因。大多数人分别接受化疗或免疫治疗,没有特定的生物标志物可供选择。”

“在这里,我们使用高通量筛选、蛋白质组学和体外耐药模型,确定小分子YC-1在针对来自两种肝癌类型的细胞系的定义子集中具有选择性活性。我们证明,选择性是由肝细胞色素硫酸转移酶酶SULT1A1的表达所决定的,该酶使YC-1发生磺化反应。”

“磺化刺激YC-1与蛋白质靶标中的赖氨酸残基发生共价结合,富集RNA结合因子。计算分析定义了一组更广泛的结构相关的SULT1A1活化小分子,具有不同的靶标剖面,这些分子组合在一起构成了未开发的小分子类别。”

“这些研究为这些药物的临床前开发奠定了基础,并指出了利用SULT1A1活性进行选择性靶向策略的更广泛潜力。”

“我们找到了一种以独特的方式杀死罕见肝癌细胞的分子,” NIH国家转化科学中心(NCATS)工作的领导之一,翻译科学家马修·霍尔博士说,“这是从筛选人类肝癌细胞的分子中发现的。我们花了很多工作来找出这种分子是如何被这些肝癌细胞中的酶转化为一种有毒的抗癌药物的。”

研究结果源于成功的合作

这一发现源于麻省总医院和NCATS研究人员之间的合作。麻省总医院的肝癌专家纳比尔·巴迪西博士最初研究胆管癌,一种影响胆管的肝癌。该癌症的特点是IDH1酶的突变。巴迪西的团队希望找到可能对IDH1突变有效的化合物和药物。

与NCATS合作,Hall和其他NCATS科学家迅速测试了数千种批准的药物和实验性癌症药物,以评估它们对以IDH1为靶点的胆管癌细胞的杀伤效果。

他们发现了几种分子,包括一种称为YC-1的分子,可以杀死癌细胞。然而,当他们查看YC-1的工作方式时,他们发现该化合物并未影响IDH1突变。

马萨诸塞州的研究人员表明,肝癌细胞产生了一种酶SULT1A1。这种酶激活了YC-1化合物,使其对癌细胞在癌细胞培养和小鼠肝癌模型中具有毒性。在接受YC-1治疗的动物模型中,肝肿瘤要么生长减缓,要么缩小。相反,研究人员发现,在缺乏该酶的癌细胞动物中接受YC-1治疗的肿瘤没有改变。

研究人员检查了其他药物筛选结果的数据库,包括化合物和药物库,以匹配药物活性与SULT1A1活性。他们还查看了大型国家癌症研究所的抗癌化合物数据库,以寻找其他可能测试其对酶活性的影响的可能性。

他们确定了几类化合物,这些化合物依赖于SULT1A1来发挥其杀灭肿瘤活性。使用计算方法,他们预测了其他可能也依赖于SULT1A1的化合物。

科学家们认为他们的发现对于开发新的抗癌药物具有更广泛的影响。 “我们认为这些分子具有成为依赖于SULT1A1对肿瘤的活性的未开发的一类抗癌药物的潜力,”Bardeesy说。

研究人员将YC-1和类似的分子视为开发针对细胞上重要蛋白质的化合物的原型。修改这些分子的不同部分可以使它们更具特异性。研究人员指出,创建一个“SULT1A1激活分子工具包”可能会影响许多不同的靶点。

“我们知道已经识别出了依赖于SULT1A1的药物,”Bardeesy解释说。“我们的研究结果表明,可能存在其他依赖于SULT1A1的化合物,它们有不同的作用靶点。在细胞上鉴定这些化合物和作用靶点可能对开发其他类型的小分子和药物具有潜在意义,不仅限于这些癌症。这可能成为某些疾病的新方法。”

编辑:王洪

排版:周敏