南京大学赵权教授团队发现结直肠癌新突变及精准疗法

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球发病率排名第三、死亡率第二的肿瘤，由众多致病因素导致且预后差，当前严重威胁着人们的生命健康。近年来，高通量测序与生物信息技术的融合应用带来肿瘤基因组、表观组等研究的突破，结合人工智能辅助创新药物发现，快速推进肿瘤治疗进入精准新时代。

南京大学赵权教授团队在前期癌症治疗新靶标确证等（Genome Med, 2021, 13:58; Cell Death Differ, 2021,28:3316-3328; Nucleic Acids Res, 2021,49:9711-9723; Theranostics, 2020,10:4437-4452）的基础上，进一步拓展研究，在人结直肠癌组织中发现新热点基因突变。SMARCA4（又名BRG1）是SWI/SNF染色质重塑复合物中的核心催化亚基，能水解ATP提供能量促使染色质结构发生重塑和改变，从而参与基因的表达调控。该团队通过基因测序筛选人结直肠癌组织中SMARCA4分子，发现了一种遗传特异的基因新突变（c. 3721 C > T），导致第1157位点的精氨酸转化为色氨酸(R1157W)，可以加速CRC的恶性进展。该突变在招募的结直肠癌患者人群中占比9.4%。研究人员发现SMARCA4-R1157W突变增加了其与甲基转移酶PRMT1介导的H4R3me2a（组蛋白H4中Arg 3的非对称双甲基化）标记的结合能力，并提高了SWI/SNF复合体的ATP酶活性，从而增强CRC细胞中的染色质重塑能力，激活EGFR和TNS4的转录表达，促进CRC细胞和患者来源的肿瘤类器官的增殖。进一步，体内外实验表明SMARCA4-R1157W 突变型CRC细胞及小鼠异种移植瘤对PRMT1抑制剂（PRMT1i）和SMARCA4抑制剂（SMARCA4i）的联合使用更敏感，二者的联用可以协同有效抑制突变型结直肠细胞的快速增殖以及肿瘤的生长。因此，SMARCA4-R1157W是一种新型的激活突变，双抑制剂的联用将为临床SMARCA4-R1157W突变型结直肠癌患者提供精准治疗新方案。

SMARCA4-R1157W突变促进结直肠癌进展的分子机制模式图

相关研究成果“The SMARCA4^R1157W mutation facilitates chromatin remodeling and confers PRMT1/SMARCA4 inhibitors sensitivity in colorectal cancer”于2023年3月15日在Nature旗下子刊《npj Precision Oncology》在线发表。生命科学学院博士生曾祥伟、姚兵博士、刘建鹏是该论文的共同第一作者，南京大学生命科学学院赵权教授、江苏省中医院江志伟教授是该论文的共同通讯作者。该研究课题得到国家自然科学基金等项目支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41698-023-00367-y

来源：南京大学