圣·裘德儿童研究医院的科学家报告称，人类核糖体解码信使RNA（mRNA）的速度比细菌核糖体慢10倍，但更加准确。发表在《自然》杂志上的研究“人类的mRNA解码在动力学和结构上与细菌有所不同”使用了结构生物学的多种方法来更好地理解核糖体的工作。
该团队确定了人类中进程减慢的位置，这将是开发新的癌症和感染症疗法的有用信息。
“在所有物种中，核糖体通过使用氨酰-tRNA底物忠实地解码mRNA核苷酸序列来合成蛋白质。目前关于解码机制的了解主要来自对细菌系统的研究。尽管关键特征在进化中得到保留，但真核生物比细菌实现了更高保真度的mRNA解码，”作者写道。
“在人类中，解码保真度的改变与衰老和疾病有关，并且代表了治疗病毒和癌症的潜在干预点，”调查人员写道。“在这里，我们结合单分子成像和冷冻电子显微镜技术来研究人类核糖体保真度的分子基础，揭示了解码机制在动力学和结构上与细菌有所不同。虽然在两个物种中解码过程是全局类似的，但氨酰-tRNA移动的反应坐标在人类核糖体上被改变，并且该过程慢了一个数量级。
“这些区别源于真核生物特有的结构元素，这些元素存在于人类核糖体和真核生物延伸因子1A（eEF1A）的伸长因子中，它们共同协调了每个mRNA密码子的tRNA的忠实结合。核糖体和eEF1A内部构象变化的独特性和时序使真核物种中的解码保真度增加成为可能，并且可以进行调节。”
(L to R) Emily Rundlet, PhD, Mikael Holm, PhD, Scott Blanchard, PhD, Roger Altman, Kundhavai Natchiar, and Zoe Watson, PhD, of the Blanchard Lab in the St. Jude Single-Molecule Imaging Center, which played a key role in their investigation into how ribosomes decode mRNA. [St. Jude Children’s Research Hospital]
通过对细菌和人类核糖体进行机理研究，研究人员可以了解它们的相似之处和不同之处，以开发药物并了解疾病。许多抗生素的作用机制是以细菌核糖体为靶点。在人类中，核糖体在如何准确地解码mRNA方面的变化已被证明与衰老和疾病有关，这代表了一种潜在的治疗干预点。当前的研究对于治疗感染和癌症具有重要意义。
以人类核糖体为靶点寻找新的治疗方法 “细菌已经被研究了几十年，但我们所做的那种仔细的机制研究在人类核糖体上一直缺失，”对应作者、圣·裘德结构生物学系的Scott Blanchard博士说。“我们对人类核糖体感兴趣，因为这是需要被瞄准以寻找治疗癌症和病毒感染的新方法。”
“我们想知道人类核糖体可以多快地读取基因密码，多快地找到与mRNA互补的tRNA，”共同第一作者Mikael Holm博士解释道。“我们发现，人类核糖体的过程比细菌慢大约10倍。但是这种减速增加了准确性，因为已知人类核糖体在翻译基因密码方面比细菌核糖体更准确。”
具体而言，研究人员发现，虽然人类和细菌都解码mRNA，但在人类核糖体上，氨酰-tRNA在解码过程中的反应通路与细菌有所不同，并且明显较慢。这些差异源于人类核糖体和人类伸长因子eEF1A中的结构元素，它们共同负责准确地纳入每个mRNA密码子（序列片段）所需的正确tRNA。核糖体和eEF1A内部构象变化的独特性和时序可能解释了人类核糖体如何实现更高的解码准确性。
“通过我们的冷冻电镜结构研究，我们能够将人类核糖体结构分辨率解析到原子级别，揭示了人类核糖体中的前所未有的特征，如rRNA和蛋白质修饰、离子和溶剂分子，”第一作者Kundhavai Natchiar博士指出。“这些特征精细地表征了药物分子与人类核糖体相互作用的分子基础，这对于基于人类核糖体的药物设计和发现是不可或缺的。”
欲了解更多关于核糖体的研究，请参见GEN: “从核糖体入手探究衰老的根源”，“亨廷顿病发现减慢了核糖体和蛋白质合成速度”，以及“核糖体显示出翻译来自母源细胞质基因组的mRNA”。
编辑：周敏
排版：李丽
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