Nature：寿命之谜揭示，五种生物细胞过程的相似性或助力抗衰老研究

一项发表在《自然》杂志上的研究发现，衰老似乎以相同的方式影响五种截然不同的生物——人类、果蝇、大鼠、小鼠和线虫——这些发现可能有助于解释衰老背后的驱动因素，并为如何逆转衰老提供一些启示。

随着动物的衰老，细胞内的许多分子过程变得不那么可靠，例如基因突变变得更加频繁，染色体末端断裂，使其变短。许多研究已经探讨了衰老对基因表达的影响，但很少有研究关注它是如何影响转录的，而转录过程是基因信息从DNA模板复制到RNA分子的过程。德国科隆大学的计算生物学家Andreas Beyer表示。

为了深入了解这一问题，Beyer及其同事分析了五种生物（线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类）在不同成年时期的基因组范围内的转录变化。研究人员测量了随着年龄的增长，推动转录过程的酶RNA聚合酶II（Pol II）沿着DNA链移动的速度如何发生变化。他们发现，平均而言，随着年龄的增长，Pol II在所有五个组中都变得更快、但精度降低、更容易出错。Beyer说：“我们看到阅读与参考基因组之间的不匹配更多了。”

此前的研究表明，限制饮食和抑制胰岛素信号传导可以延缓衰老并延长许多动物的寿命，因此研究人员调查了这些措施是否对Pol II的速度产生了影响。在具有胰岛素信号传导基因突变的蠕虫、小鼠和果蝇中，Pol II的速度较慢。同时，低热量饮食的小鼠中，该酶的速度也减慢。

但最关键的问题是Pol II速度的变化是否会影响寿命。Beyer及其团队追踪了携带减缓Pol II速度突变的果蝇和蠕虫的存活情况。这些动物的寿命比没有突变的同类长10%到20%。当研究人员使用基因编辑技术恢复蠕虫中的突变时，这些动物的寿命缩短了。Beyer说：“这确实建立了一个因果关系。”

研究人员想知道Pol II加速是否可以通过细胞内DNA打包方式的结构变化来解释。为了最大程度地减小它们所占的空间，庞大的遗传信息线被紧紧地缠绕在称为组蛋白的蛋白质上，形成名为核小体的束状结构。通过分析人类的肺细胞和脐带静脉细胞，研究人员发现老化细胞中核小体的数量较少，使得Pol II的行进道路更加畅通。当研究团队增加细胞中的组蛋白表达时，Pol II的移动速度减慢。在果蝇中，提高组蛋白水平似乎增加了它们的寿命。

格拉斯哥大学研究哺乳动物衰老的科学家Colin Selman表示，这项研究是一项“非常令人兴奋的工作”，证明了衰老机制在不同物种间的一致性。这也为探索如何将Pol II作为减缓衰老过程药物的靶标敞开了大门。已知Pol II转录过程的改变与许多疾病（包括各种类型的癌症）有关，并且已经开发出针对Pol II及其辅助分子的一系列药物。Selman表示：“我们可能有机会有效地重新利用这些药物，以研究它们对衰老的影响。”

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01040-x