从酵母细胞到人类细胞：合成生物学为延长寿命探索新途径

来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）的科学家团队成功进行了一项重大突破，他们通过基因重组，改造了酵母细胞中控制细胞老化的信号传导网络。这项研究的关键是将细胞老化过程转化为一种负反馈回路，有效地延缓了细胞的衰老过程。这一被称为基因振荡器的重塑电路，使细胞周期性地在两种有害的“老化”状态之间切换，避免长时间固定在任一状态，从而减缓了细胞的退化过程。通过基因和化学干预手段，他们取得了令人瞩目的细胞寿命延长效果，刷新了基因和化学干预在延长寿命方面的纪录。

这项研究成果代表了利用合成生物学重塑细胞老化过程的概念验证。考虑到老化途径的保守性，这一发现有望为设计能够促进更复杂生物寿命延长的合成基因电路奠定基础。

“这是首次运用计算引导的合成生物学和工程原理，通过合理重设计基因电路和重新编程老化过程，有效促进寿命延长。”加州大学圣地亚哥分校生物科学学院分子生物学系的郝楠博士表示，他还是该校合成生物学研究所的联合主任。

郝楠是该团队在《科学》杂志上发表的题为《工程延寿：设计一种用于减缓细胞老化的合成基因振荡器》的研究论文的高级作者。他们在论文中总结道：“我们的结果建立了基因网络结构与细胞寿命之间的联系，这可能为合理设计的基因电路减缓老化提供了线索。”

人类寿命与个体细胞的老化密切相关，细胞老化是一种基础而复杂的生物过程，也是许多疾病的潜在驱动因素。包括酵母、植物、动物和人类细胞在内，所有细胞都包含负责许多生理功能的基因调控网络。

然而，加州大学圣地亚哥分校的研究团队发现，在一个中央基因调控网络的控制下，细胞的老化方式并不完全相同。几年前，研究团队开始研究细胞老化的机制。通过使用酵母菌作为人类细胞老化模型，他们发现细胞在其整个寿命过程中会经历一系列分子变化，最终退化和死亡。但科学家们注意到，具有相同遗传物质并处于相同环境中的细胞可能会沿着不同的老化路径发展。大约一半的细胞通过DNA稳定性逐渐下降的方式衰老，而另一半则与线粒体退化（细胞的能量生产单位）相关。

在确定了细胞在老化过程中遵循的两个不同方向后，研究人员通过基因操作延长了细胞的寿命。在他们最新的研究中，团队利用合成生物学方法，在酵母细胞中构建了一种合成基因振荡器，使细胞无法达到与老化相关的正常退化水平。

想象一辆汽车，它要么随着发动机的磨损老化，要么随着变速器的磨损老化，但不会同时发生。加州大学圣地亚哥分校的研究团队设想了一种“智能老化过程”，通过循环衰退从一个老化机制转变为另一个，延长细胞的寿命。

研究人员首先使用计算机模拟了核心老化电路的运作方式，这有助于他们在构建或修改细胞中的电路之前设计和测试想法。与传统的基因策略相比，这种方法在节省时间和资源上具有优势，可以找到有效的延长寿命策略。

在他们使用酵母菌细胞进行的研究和测试中，团队利用微流控和时相显微镜技术跟踪了细胞在其寿命过程中的老化过程。为了控制酵母细胞的老化，团队操纵了两个保守的转录调节因子的表达：silent information regulator 2 (Sir2)和heme activator protein 4 (Hap4)。Sir2和Hap4的表达是相互关联的，其中一个的表达会抑制另一个的表达。这导致了一种自然发生且广泛保守的转录切换开关，驱动细胞决定其命运。作者的最新研究描述了他们在酵母细胞中构建了一种合成基因振荡器，重新连接了这个转录切换开关，使细胞在两种细胞退化状态之间产生持续的振荡。通过在Sir2-HAP电路中创建负反馈回路，合成振荡器延迟了酵母细胞进入两种细胞退化状态之一的过程。“这些振荡通过延迟衰老的承诺，无论是染色质沉默的丧失还是血红素的耗尽，增加了细胞的寿命。”

研究发现，含有合成基因振荡器的细胞寿命明显比野生型细胞更长，寿命延长了82%。“这是我们通过基因干扰观察到的在酵母中最显著的寿命延长效果。”

在电路工程过程中，研究人员还构建并表征了具有损坏或减弱反馈交互的合成电路版本。“这些电路都没有在大部分细胞中产生持续的振荡，这证明了连接性和反馈交互的强度在产生振荡中的重要性。”他们指出。

这项新的合成生物学成就有望重塑对延缓老化的科学方法。与许多化学和基因试图将细胞迫使进入人工“年轻”状态的方法不同，这项新研究提供了证据，通过积极阻止细胞走向衰老和死亡的预定路径，基因振荡器可以成为实现这一目标的通用系统。

郝楠表示：“这是首次运用计算引导的合成生物学和工程原理，通过合理重设计基因电路和重新编程老化过程，有效促进寿命延长。我们的振荡细胞的寿命超过了通过无偏基因筛选鉴定出的任何最长寿命菌株。”

研究人员补充道：“我们的结果建立了基因网络结构与细胞寿命之间的联系，这可能为合理设计的基因电路减缓老化提供了线索…我们的工作是概念验证的一个例子，证明了合成生物学在重新编程细胞老化过程方面的潜力。这项研究为未来的科学探索和应用提供了重要的启示。合成基因振荡器的成功构建和细胞寿命延长的效果表明，通过合成生物学的方法，我们可以重新塑造细胞老化的进程，为人类的健康和寿命延长提供新的可能性。

这项突破性研究的影响不仅仅局限于细胞寿命延长领域。合成基因电路的设计和优化对于理解和干预其他复杂生物过程也具有重要意义。未来的研究可能会扩展这一概念，将其应用于其他生物系统，以解决人类面临的健康挑战。

尽管该研究仍处于实验室阶段，但它为寿命科学和抗衰老研究打开了新的大门。郝楠团队的成果为未来的生命科学研究提供了有益的启示，鼓舞人们探索更多创新方法，延缓细胞老化和促进健康长寿。

这项具有里程碑意义的研究成果已在《科学》杂志上发表，将为国际学术界和科研社区带来广泛关注。未来，科学家们将继续深入研究和优化这项技术，以期实现更广泛的应用和更深入的理解。

细胞延寿的前景令人振奋，而这项研究也彰显了中国在合成生物学领域的重要地位和贡献。中国科学家们的努力和创新为全球科学界带来了新的突破，为人类的健康和长寿带来了更多希望。相信随着进一步的研究和探索，我们将迎来更多关于细胞延寿的惊人发现，为人类的健康和幸福作出更大贡献。

编辑：彭佳慧