厦门大学王洪睿教授团队揭示EGFR促进三阴性乳腺癌发展的新机制

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）由于缺少靶向药物，是临床上最难治疗也是预后最差的乳腺癌亚型。EGFR（Epidermal growth factor receptor）在超过50%的TNBC中高表达，但靶向EGFR的抗体药物用来治疗TNBC患者并没有取得很好的效果。因此，深入研究EGFR在TNBC中发挥功能的分子机制，将为TNBC靶向药物的研发和临床治疗提供新的思路。

2023年4月24日，学院王洪睿教授、复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金教授和厦门大学医学院付国教授在Nature Communications上发表题为 TMEM25 inhibits monomeric EGFR-mediated STAT3 activation in basal state to suppress triple-negative breast cancer progression的研究论文，报道了跨膜蛋白TMEM25通过抑制单体形式EGFR介导的STAT3的活化，进而抑制三阴性乳腺癌的发展进程。

为研究EGFR对于TNBC发展进程影响的分子机制，团队首先通过酵母双杂交实验筛选得到与EGFR相互作用的单次跨膜蛋白TMEM25，通过体内和体外实验确认了两者的直接相互作用，并发现两者在细胞中存在明显的共定位。进一步，为了确认TMEM25在TNBC肿瘤中的功能，团队构建了不同的小鼠移植瘤模型以及原发性乳腺癌小鼠模型，发现TMEM25能够明显抑制TNBC肿瘤的生长。在进一步的分子机制的研究中，发现TMEM25能够影响EGFR下游STAT3的磷酸化水平。令人感到惊奇的是，在TMEM25缺失的情况下，EGFR 可以以单体的形式磷酸化STAT3。在EGFR领域几十年的研究中，EGFR通过二聚化激活自身进而激活下游信号通路已经是被广泛接受的概念，该研究第一次证明了EGFR单体在没有结合配体时也可以激活下游的STAT3信号通路，为EGFR以及整个受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）信号通路的研究提供了新的激活范式，也很好地解释了为什么利用靶向EGFR二聚化的抗体药物来治疗TNBC的临床实验没有明显的治疗效果。团队通过检测临床TNBC样本，发现临床TNBC样本中TMEM25水平明显下调并且与STAT3磷酸化水平呈负相关，说明TMEM25对人的TNBC的发生发展很可能起着重要的抑制作用。此外，为了验证TMEM25在治疗TNBC中的作用，团队在原发性乳腺癌小鼠以及PDX小鼠模型中通过腺相关病毒（AAV）外源表达TMEM25，发现TMEM25能够有效地延缓小鼠TNBC肿瘤的发展进程。

综上所述，该研究发现了TMEM25抑制单体EGFR激活STAT3信号通路的分子机制，证明了该机制对TNBC发生发展的重要抑制作用，并为TNBC的靶向治疗提供了新的靶点和策略。

该论文的共同第一作者为学院博士生毕竞、吴志辉、张新以及助理教授曾涛玲；共同通讯作者为王洪睿教授、复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金教授和厦门大学医学院付国教授。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38115-2

（图/文 王洪睿课题组）

来源：厦门大学