新研究揭示细胞分化中的新原理：细胞的可塑性和再生能力

引言：我们一直听说过什么上升必将下降。但现在，多亏了密歇根大学的研究，我们正在了解到下降的东西也可以再次上升。这个新原理可以应用于细胞分化领域，这是一个重要的突破，因为它挑战了长期以来一直认为的观念，即已经沿特定分化路径前进的细胞必须继续往下发展。

细胞命运和分化就像一个球沿山坡滚动一样，”解释了密歇根大学分子细胞与发育生物学教授Cunming Duan博士。“这个球就是干细胞。干细胞分裂并变成前体细胞，然后成为未来的皮肤、神经元、肝脏或肌肉细胞。很长一段时间里，人们一直认为这个球只能从山上滚到山下。

“人们也认为成年组织再生也是如此。如果你切伤皮肤或受伤肌肉，人们认为存在着这种成年干细胞人滚动下山的情况。但在过去的几十年里，研究人员已经表明，这种观点过于简单化。”

Duan和他的同事们对细胞受损或受压力刺激时细胞重新进入细胞周期的方式做出了更复杂的解释。例如，他们最近描述了一种新的细胞更新机制。该机制在最近发表的《美国国家科学院院刊》上有详细介绍，文章标题为：“ROS信号诱导线粒体Sgk1表达调节上皮细胞更新。”

“我们使用斑马鱼模型研究了休眠细胞如何在生理情况下被重新激活，其中一组分化的上皮细胞被激活，”文章的作者写道。他们还报道说“提高线粒体膜电位和TCA循环/氧化磷酸化系统对于细胞周期的重新进入是必要且充分的。”

目前已经了解到，除了滚下山外，细胞还可以越过山坡并成为不同类型的细胞。此外，细胞还可以沿着山坡回升，并成为产生更多细胞的前体细胞。例如，在人体胰腺中，α细胞产生一种叫做葡萄糖胰高糖素的激素。胰腺中的β细胞产生胰岛素激素。但α细胞也可以变成β细胞。

人们也已经了解到，如果细胞受到压力或受伤，它们可以进行去分化。例如，β细胞可以去分化，成为前体细胞，并产生更多健康的β细胞。

最近的研究表明，去分化并不局限于β细胞。许多完全分化的细胞如果受伤则可以回滚。 （癌细胞也表现出这种可塑性，这使得对其进行治疗变得更加复杂。）但是这些最近的研究依赖于在人造系统中进行的实验。

Duan和他的同事们对保留“生理环境”非常感兴趣。因此，他们在斑马鱼中开发了一个模型。通过在细胞内标记钙离子转运上皮细胞，他们能够诱导这些分化的细胞重新进入细胞周期，并可视化细胞分裂，并特别关注涉及线粒体的过程。

线粒体产生能量携带分子ATP。但是，线粒体的功能远不止于此，Duan说。当它们分解糖来产生ATP时，它们还会产生一种叫做活性氧物种（ROS）的高活性化学物质，可能会导致细胞损伤。

在适量情况下，线粒体ROS可以作为信号分子。研究团队发现，在诱导细胞去分化和增殖时，这些细胞的ATP产生增加，线粒体ROS水平也上升。

当ROS水平上升时，一种参与细胞应激反应的酶称为Sgk1也会在细胞的细胞质中增加。然后，Sgk1从细胞质移动到线粒体中，磷酸化合成ATP的酶并触发ATP产生。

为了测试这个循环对细胞去分化能力的影响，研究人员阻断了循环中的每一步骤。

“我们认为这实际上是细胞重新进入细胞周期所必需的，”Duan解释道。“在我们的系统中，如果我们敲除ATP蛋白酶，如果我们敲除Sgk1，如果我们阻断ROS的产生，如果我们阻断任何一个步骤，细胞将无法重新进入细胞周期。”

然后，研究人员检查了这种线粒体循环在活体人类乳腺癌细胞中的情况，并发现相同的步骤也发生在人类乳腺癌细胞中。这一结果表明该机制在进化中被保留下来。

利用该机制的细胞包括癌细胞，Duan和他的同事们希望通过对细胞可塑性的更好理解来更容易地针对癌细胞进行治疗。再生组织中观察到的细胞可塑性与癌症中的细胞可塑性相似，Duan指出。“这被认为是我们难以轻易治疗癌细胞的主要挑战之一，”他继续说道。“如果你消灭一个癌症干细胞，另一个会再次出现。”

接下来，Duan希望更好地理解该线粒体循环在其他细胞类型中的作用，以便有朝一日可以针对组织再生和预防异常生长（如癌症）来靶向该途径。

“细胞和动物比我们意识到的更具弹性。它们的可塑性更强。我们过去认为它们有点僵化，”他说。“线粒体在细胞中的作用比我们以往认为的更重要。我们发现了一个在亚细胞水平上起作用、决定细胞韧性和可塑性的非常复杂的途径。”

编辑：王洪

排版：李丽