研究人员在格拉德斯通研究所进行的研究中发现，血液渗入大脑会激活微胶质细胞中的有害基因，将其转化为有毒细胞，可能破坏神经元。这一发现由资深研究员Katerina Akassoglou博士领导的团队在《自然免疫学》杂志上发表，题为“通过多组学分析定义血液诱导的微胶质细胞在神经退行性疾病中的功能”。
研究人员写道：“血浆蛋白外渗和先天免疫激活是神经系统疾病的标志，也是新兴的治疗靶点，然而，血浆蛋白如何极化先天免疫细胞的机制尚不清楚。在这项研究中，我们建立了一个无偏的血液-先天免疫组学和遗传功能丧失流程，以定义血液诱导的先天免疫极化的转录组和全球磷酸蛋白组，以及其在微胶质细胞神经毒性中的作用。”
科学家发现，一种名为纤维蛋白的血浆蛋白负责在阿尔茨海默病和多发性硬化症中激活微胶质细胞中的有害基因。对抗纤维蛋白引起的血液毒性可以保护大脑免受有害炎症和神经元损失。
Akassoglou博士表示：“我们的研究首次全面回答了血液渗入大脑如何劫持大脑免疫系统引发神经疾病有毒效应的问题。了解血液对大脑的影响有助于我们开发创新的神经疾病治疗方法。”
患有阿尔茨海默病和多发性硬化症等神经疾病的患者在大脑广泛的血管网络中存在异常，这使得血浆蛋白渗入负责认知和运动功能的大脑区域。血液渗漏在许多这类疾病中早期发生，并与恶化的预后相关。
为了了解血浆蛋白对免疫细胞基因和蛋白质变化的影响，Akassoglou及其团队采用了系统方法，确定失去关键血浆蛋白（如白蛋白、补体和纤维蛋白）对小鼠免疫细胞的影响。
他们与格拉德斯通研究所的高级研究员Nevan Krogan博士（同时也是加利福尼亚大学旧金山分校定量生物科学研究所的所长）和Gladstone的研究调查员兼生物信息核心主任Alex Pico博士合作，利用一套先进的分子和计算技术分析了血浆蛋白的影响。
在这项新研究中，研究人员发现不同的血浆蛋白会在微胶质细胞中激活不同的分子过程。更重要的是，他们发现纤维蛋白负责驱动特定基因和蛋白质活动，使微胶质细胞对神经元产生毒性作用。其他测试的血浆蛋白主要不负责这些有毒效应。
Akassoglou博士的实验室科学家、该研究的第一作者Andrew Mendiola博士表示：“我们结合了先进的工具，全面捕捉了由不同血浆蛋白引发的微胶质细胞过程的全貌。纤维蛋白突出出来，因为它在微胶质细胞中触发了剧烈的基因反应，这与阿尔茨海默病等慢性神经疾病中确定的基因标志相似。”
在此之前的研究中，Akassoglou博士和她的团队发现纤维蛋白可以激活微胶质细胞并促进小鼠的认知障碍。事实上，研究人员能够将纤维蛋白的有害影响缩小到特定的炎症区域，而这个区域并不影响纤维蛋白在血液凝固中的关键作用。在新的研究中，团队显示，去除这个炎症区域减少了纤维蛋白激活微胶质细胞有毒基因的能力，并恢复了这些免疫细胞的保护功能。
研究人员使用他们开发的一种技术，在阿尔茨海默病和多发性硬化症的小鼠模型中识别细胞中的有毒基因活动。在这两种模型中，纤维蛋白激活了与神经退化和氧化应激有关的微胶质细胞基因。
Mendiola博士表示：“我们认为，在各种神经疾病中，纤维蛋白在血液渗漏部位沉积可能会引发有毒免疫反应。找到选择性抑制这些有毒反应的方法可能会对疾病的治疗产生重大影响。”
Akassoglou博士补充道：“中和血液毒性可以保护大脑免受有害炎症，并恢复认知功能所需的神经元连接。通过针对纤维蛋白，我们可以阻断有毒微胶质细胞的作用，而不影响它们在大脑中的保护功能。”
格拉德斯通神经疾病研究所所长Lennart Mucke博士总结道：“这一令人兴奋的发现改变了我们对血浆蛋白的认识，从次要旁观者变为大脑损伤的主要推动因素。这项研究发现的机制可能在涉及大脑血液渗漏的一系列神经疾病中发挥作用，包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、中风和创伤性脑损伤。因此，这对治疗具有广泛的影响。”
编辑：王洪
排版：李丽
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