研究发现失去Y染色体对癌症免疫和治疗的影响

最新的研究表明，随着男性年龄的增长，一些细胞会失去Y染色体，而Y染色体对于使它们成为生物学上的男性至关重要。来自Cedars-Sinai癌症研究人员的一项新研究发现，这种Y染色体的丧失（LOY）是衰老过程的常见结果，它会阻碍人体抗击癌症的能力，通过促进T细胞衰竭并帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击。

这项研究发表在《自然》杂志上，团队在文章中指出，Y染色体的丢失与更具侵袭性的膀胱癌有关，但同时也使得这种疾病更易受到免疫检查点抑制剂免疫疗法的攻击和响应。根据这些发现，研究人员正在开发一种测试方法，用于检测肿瘤中的LOY，以帮助临床医生为男性膀胱癌患者量身定制免疫检查点抑制剂治疗方案。

Cedars-Sinai癌症中心主任、研究的发起者丹·西奥多雷斯库博士表示：“这项研究首次揭示了Y染色体丧失与免疫系统对癌症的反应之间的联系，我们发现失去Y染色体使膀胱癌细胞能够逃避免疫系统的攻击并快速生长。”该研究的主要合作伙伴包括博士后研究员乔安娜·舍弗（Johanna Schafer）和医学肿瘤学家兼免疫学家Zihai Li，他们都来自俄亥俄州立大学综合癌症中心詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所。

在人类中，每个细胞通常拥有一对性染色体。男性有一个X染色体和一个Y染色体，而女性有两个X染色体。在男性中，Y染色体的丢失已经在多种癌症类型中观察到，包括10%至40%的膀胱癌，尽管“其临床和生物学意义尚不清楚”，研究团队写道。Y染色体的丢失还与心脏病和阿尔茨海默病有关。研究人员继续指出：“最近的研究利用测序技术和CRISPR介导的整个Y染色体敲除，开始揭示了Y染色体在各种生理环境中的功能。鉴于膀胱癌是男性第四常见的癌症，LOY在高达40%的膀胱癌病例中出现，不论分级和分期如何，了解LOY如何导致男性膀胱癌预后不良是一项尚未满足的医学需求和重要的生物学问题。”

Y染色体包含了某些基因的蓝图。根据这些基因在正常膀胱上皮细胞中的表达方式，研究人员开发了一种评分系统，用于测量癌症中Y染色体的丧失。然后，他们对两组男性的数据进行了回顾性研究。一组患有肌层侵袭性膀胱癌（MIBC）的患者进行了膀胱切除，但没有接受免疫检查点抑制剂治疗。另一组参与了一项临床试验，并接受了免疫检查点抑制剂治疗。研究结果显示，第一组中患有肿瘤LOY的患者预后较差，而后一组的总体生存率要好得多。“值得注意的是，四个Y染色体基因（KDM5D、UTY（又称KDM6C）、TBL1Y和ZFY）的个体表达减少也与预后不良相关”，他们指出。

为了确定为什么低Y染色体的膀胱癌更具侵袭性，研究人员接下来比较了实验室小鼠中膀胱癌细胞的生长速度。“……我们评估了MB49的Y染色体基因表达，这是一个研究较为深入的小鼠膀胱癌细胞系，已经显示自然丢失Y染色体的特点”，他们写道。

研究人员在没有暴露于免疫细胞的情况下培养了癌细胞。团队还在缺少T细胞的小鼠模型中注射了这些细胞。他们发现，LOY细胞在这些情况下增长得更快。“我们还发现，与野生型（具有Y染色体）MB49细胞相比，LOY-MB49细胞在丧失Y染色体后表达了多种抗原，这可能是其更高的生长速度的原因之一”，他们补充道。

这项研究的结果有望为男性膀胱癌的诊断和治疗提供新的途径。通过检测LOY的存在，医生可以更好地评估患者的预后，并选择合适的治疗策略，例如免疫检查点抑制剂。然而，这项研究还处于早期阶段，需要进一步的研究来验证和扩展这些发现。研究人员计划进一步探索LOY与其他癌症类型之间的联系，以及LOY对免疫系统和癌症治疗的影响的详细机制。

总的来说，这项研究为我们认识到失去Y染色体（LOY）对癌症免疫和治疗的影响提供了新的见解。尽管仍需进一步研究来验证这些发现，并深入探索LOY的作用机制，但这项研究为未来开发个性化的癌症治疗策略提供了重要的线索。

编辑：王洪

排版：李丽