最新的一项研究表明，高脂饮食可能与炎症性肠病（IBD）的发病风险增加有关，并且通过对小鼠进行研究，找到了一些可能导致人类IBD的候选基因。这项名为《BXD小鼠遗传参考人群中胃肠道炎症反应的遗传和膳食调节因子》的论文已在eLife杂志上发表。炎症性肠道疾病，包括IBD，受到饮食、环境和遗传因素的影响。尽管全球范围内IBD的发病率在逐渐增加，但我们对炎症和IBD的遗传与环境相互作用仍了解不完全。该研究中，研究人员对52只BXD小鼠品系进行了肠道转录组分析，分别喂以普通饲料和高脂饮食，并发现一些BXD小鼠品系在高脂饮食下表现出类似IBD的转录组特征，这表明遗传和饮食之间的相互作用可以显著影响肠道炎症。
该研究为利用系统遗传学方法来解析肠道生理复杂机制提供了框架。作者们展示了如何利用遗传多样性但又具备良好特征的小鼠来研究肠道炎症，并确定受环境（在这种情况下是高脂饮食）影响的基因，并找到小鼠和人类中的潜在治疗靶点。这种分析有助于将遗传变异和饮食与与肠道相关的疾病联系起来。
已经有研究证实高脂饮食可能增加患IBD的风险。然而，饮食的影响在个体之间存在差异，暗示了与遗传因素的相互作用。已经确定了200多个与IBD相关的风险基因，但目前仍没有有效的治疗方法。了解导致炎症最终发展成为IBD的基因与环境之间的相互作用至关重要。
研究的主要作者、瑞士洛桑联邦理工学院生物工程研究所的博士研究助理Xiaoxu Li解释道：“患者间IBD的临床表现差异，以及饮食和生活方式的多样性，使人类遗传研究面临挑战。通过在实验室中研究具有遗传多样性的小鼠种群，我们可以模拟人类种群的差异，同时控制温度和饮食等多个环境因素，来探索IBD的遗传调节因子。”
Li和同事利用小鼠遗传参考人群（GRP）来绘制高脂饮食引发的IBD中重要的遗传因素。他们测量了52只小鼠结肠中的基因表达水平，分别喂以普通饲料和高脂饮食，并确定了一部分小鼠对高脂饮食诱发的肠道炎症更为敏感。
此外，他们发现，更容易患IBD的小鼠中，一种促炎细胞因子（白细胞介素15）的水平升高，而抗炎细胞因子白细胞介素10的水平降低。这表明与IBD相关的基因表达水平的改变反映了小鼠的整体炎症状态。
在根据易患IBD的不同小鼠品系进行分类后，研究团队通过基因共表达网络分析进一步探究这一问题。这发现了两个与已知人类IBD基因特征相关的基因模块（聚类）。接下来，他们研究了这些基因的功能和受控方式。这两个与IBD相关的模块主要由与免疫反应有关的基因组成，包括已知与克罗恩病有关的基因，研究团队还确定了这些基因表达的可能调控因子。然而，导致小鼠易感性差异的遗传因素仍然不清楚。
为了找到在高脂饮食后影响肠道炎症的候选基因，他们进行了QTL分析，以确定与环境相互作用影响可观测特征数据的基因区域（QTL）。这揭示了一个与小鼠慢性肠道炎症相关的QTL。
为了确定这个QTL下的基因是否在人类IBD中发挥作用，研究团队将其发现与英国生物库的全基因组关联研究数据进行了交叉验证。他们发现了两个可能的候选基因，名为EPHA6和MUC4。此外，他们还使用公开可得的IBD、克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传变异数据，发现MUC4基因在结肠的部分区域的表达增加可能会增加人类患IBD的风险。
研究的资深作者、洛桑联邦理工学院生物工程研究所的Johan Auwerx教授表示：“我们的研究结果指出了两个可能在肠道慢性炎症中发挥重要作用的基因候选者，这可能导致炎症性疾病。我们的系统遗传学方法使用了遗传背景已知且环境可控的GRP小鼠，使我们能够在复杂疾病中优先考虑候选基因，结合英国生物库的全基因组关联研究，这些结果可以推广到人类患者，具有临床价值。”
这项研究为我们了解与高脂饮食相关的遗传变异与饮食相关的肠道疾病之间的关系提供了重要的信息。它揭示了遗传和环境之间相互作用的复杂机制，为进一步研究IBD的治疗方法和预防措施提供了指导。
编辑：王洪
排版：李丽
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