随着年龄的增长，人体内低级别炎症的存在对衰老过程中的衰退和损害产生重要影响，然而，导致这种炎症的确切途径及其对自然衰老的影响一直以来都是不为人知的谜团。
一项由瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL）的研究人员领导的研究现已揭示了一个被称为cGAS/STING的分子信号通路在驱动慢性炎症和衰老过程中发挥关键作用。Andrea Ablasser博士及其团队发现，阻断STING蛋白可以抑制人体老化细胞和组织中的炎症反应，在小鼠的多个外围器官和大脑中减少与衰老相关的炎症，从而改善组织功能。研究团队在《自然》杂志上发表了题为“cGAS-STING驱动衰老相关炎症和神经退行性疾病”的论文，其中他们提出，阻断cGAS-STING信号通路可能是抑制衰老相关神经退行性过程的潜在策略。
随着年龄增长，我们的器官经历各种变化，降低了它们的适应能力，可能影响我们的整体健康，使我们更容易患疾病。尽管不同的身体机制变化可以独立地促成衰老过程，但许多变化“最终导致异常炎症状态，推动年龄相关的衰退，”研究团队指出。“事实上，减轻年龄相关炎症已经成为（药物）干预衰老产生有益效果的常见机制。”
之前Ablasser博士及其团队的研究将cGAS/STING与许多生物过程联系起来，包括细胞衰老，这是衰老的标志。然而，“cGAS-STING通路是否直接导致人体组织中的细胞衰老，或者与衰老相关的炎症和功能障碍在体内是否存在关联，尚不清楚，”他们指出。
cGAS/STING是一种分子信号通路，可以在细胞内检测DNA的存在。它涉及两种蛋白质，环磷酸鸟苷腺苷酶（cGAS）和干扰素基因刺激剂（STING）。当激活时，cGAS/STING会触发免疫反应，以抵御病毒和细菌感染。基于他们之前的研究发现，团队调查了这一通路是否可能导致老化期间适应不良的免疫反应。
这项研究还发现，激活STING蛋白会在微胶质细胞中触发特定的基因活动模式，微胶质细胞是大脑中的第一道防线。这些基因活化模式与阿尔茨海默病和衰老等不同神经退行性疾病中的微胶质细胞中出现的模式相匹配。在老化细胞中的研究还表明，使用小分子STING抑制剂（H-151）或STING靶向RNA干扰抑制了老化细胞中的促炎基因和信号，包括类型I干扰素（IFN）刺激基因（ISGs），而不影响非炎症特征。
线粒体DNA（mtDNA）是cGAS-STING信号通路的一个中心激活物，而线粒体失调是衰老和神经退行性疾病的标志，研究人员进一步指出。对微胶质细胞的额外分析支持了mtDNA在引导老化微胶质细胞中的炎症反应中的作用。“在寻找能够在衰老中激活cGAS-STING通路的机制时，我们考虑到异常的线粒体DNA物质，”Ablasser博士说道。“线粒体是负责能量生产的细胞器，因衰老和疾病而受到损害的功能异常是众所周知的。事实上，在老年小鼠的微胶质细胞中，但不是年轻小鼠的微胶质细胞中，线粒体的DNA在细胞质中积累，这可能是cGAS-STING通路在老化大脑中促使炎症的一种可能机制。”作者进一步指出：“我们对激活的微胶质细胞的机械特性进行的研究表明，mtDNA在细胞质中积累，刺激老化细胞，为老化的两个主要特征之间提供了功能性联系，即线粒体功能失调和炎症。”
研究人员还研究了阻断老化小鼠中的STING蛋白的效果。如预期的那样，抑制STING蛋白可以减轻外围和脑部的炎症标志。他们指出，“值得注意的是，与年龄相关的各种免疫标志基因在STING抑制剂的作用下显著减弱。”而且，重要的是，接受STING抑制剂的动物在空间和联想记忆方面显示出显著的提升，以及肌肉力量和体力耐力的改善。
“一致地，通过H-151，一种可穿透大脑的化合物，抑制STING蛋白在老年小鼠的大脑中降低了与免疫相关的标志基因的水平，”科学家们指出。“总之，这些结果确立了STING作为驱动外围器官和脑部的老化相关炎症的重要因素，促进了虚弱和认知衰退。”
这项研究推动了我们对老化相关炎症的理解，同时也为减缓与年龄相关的神经退行性疾病中的认知恶化提供了潜在策略。对微胶质细胞相关的神经毒性所进行的神经免疫交流的准确阐释，也为将来研究神经退行性疾病提供了希望。研究团队总结道：“与之前在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和额颞叶痴呆症以及尼曼-皮克病模型中的研究一致，我们的研究揭示了cGAS-STING信号通路在慢性神经退行性疾病中的显著收敛...我们的发现确立了cGAS-STING通路作为外围器官和脑部老化相关炎症的推动因素，并揭示了阻断cGAS-STING信号通路作为在老年期间阻止神经退行性过程的潜在策略。”
在相关的“新闻与观点”中，格罗宁根大学细胞与系统生物医学科学系的Bart J.L. Eggen博士指出：“这项研究为我们了解大脑中的炎症老化机制提供了关键的见解，也更清楚地描绘了器官和细胞健康退化如何导致神经退行。”然而，仍然存在一些问题，Eggen博士指出，尤其是关于过度活跃的cGAS蛋白是否足以诱导体内的早衰特征。并且他重申，这些在小鼠中的新发表的发现需要在寿命更长的人类中进行确认，“这一分子通路似乎是大脑衰老的关键因素，但只有时间能告诉我们，抑制它是否会打开青春之泉的大门。”
编辑：王洪
排版：李丽
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