近日，科学家们在斯克里普斯研究所发表的研究结果表明，线粒体蛋白结构对于激活细胞的综合性应激反应（ISR）至关重要，这是一条有助于细胞保持健康的关键途径。研究人员认为，这种由DELE1蛋白组成的线粒体结构可能成为未来治疗老年相关疾病的靶点。
该团队的研究成果发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，题为“DELE1寡聚促进综合性应激反应的激活”。
研究人员写道：“线粒体是动态的细胞小器官，不断响应细胞应激。最近的研究表明，线粒体应激通过释放DELE1的蛋白水解片段从线粒体传递到细胞质，该片段与eIF2α激酶HRI结合，从而启动综合性应激反应（ISR）信号传导。”
“我们报告了人类DELE1 C端裂解产物的冷冻电子显微镜结构，它组装成高阶寡聚体。这个寡聚体由八个DELE1单体组成，通过两组疏水性亚单位相互作用以D4对称方式组装。我们确定了参与DELE1寡聚化的关键氨基酸残基，并通过突变研究在体外和细胞中确认了它们在稳定八聚体中的作用。”
“我们进一步表明，组装受损的DELE1突变体在诱导依赖HRI的细胞培养模型中激活ISR的能力受损。综上所述，我们的发现为理解DELE1的活性以及它如何在线粒体受损后信号传导以促进ISR活性提供了分子洞察。”
该研究的第一作者杨杰博士是斯克里普斯研究所Gabriel Lander博士实验室的博士后研究员。他表示：“理解这一信号通路的分子细节有可能帮助我们开发治疗多种疾病的方法，比如神经退行性疾病、癌症和心脏疾病。”
应对压力并做出反应是维持细胞功能和健康的关键。线粒体必须不断感知和应对压力因素，比如病毒感染和缺铁。然而，随着人们年龄的增长，线粒体的这种能力会减弱。
斯克里普斯研究所Luke Wiseman实验室的研究生Kelsey Baron表示：“就像我们身体的其他部分一样，线粒体也会变得稍微不那么高效。当线粒体的生产力减少时，细胞在对抗不同应激因素时就没有那么多能量，许多人认为这是神经退行的一个重要触发因素。”
线粒体应对应激的一种方法是激活ISR。先前的研究表明，DELE1蛋白参与了激活这一综合性应激反应，但在此之前，关于蛋白质的分子结构知之甚少。表征DELE1的结构是理解和治疗与线粒体应激相关的疾病的关键一步。
研究人员聚焦于DELE1的一个片段——C端，已知它在启动ISR中起着积极作用。当他们分离出这个片段时，他们惊讶地发现它的重量比预期要大得多，这表明蛋白质片段的多个副本正在结合在一起。通过电子显微镜，团队展示了这个蛋白质复合物（或寡聚体）是一个高度对称的圆柱体，由八个相同的片段组成，换句话说，是一个八聚体。
研究的共同高级作者之一，Gabriel Lander博士，在斯克里普斯研究所整合结构与计算生物学系担任教授，他表示：“它形成了这种更大的寡聚结构，完全出乎意料。就像两只四腿蜘蛛，它们的腿交织在一起，形成了这种灵活的圆柱状结构。”
研究人员捕获了超过12,000张八聚体的电子显微镜图像，然后使用算法生成了三维结构模型。然后，通过查看结构中不同氨基酸（蛋白质的构建块）的位置，他们能够确定哪些氨基酸参与结合和组装八聚体。
为了测试DELE1的这种寡聚化是否需要激活ISR，研究人员在一些关键氨基酸中引入了突变，破坏了DELE1结合在一起的能力。当他们培养含有这种突变、不能寡聚化的DELE1版本的细胞时，这些细胞无法激活ISR，这表明寡聚化对于激活这一应激信号通路至关重要。
研究人员表示，下一步是找到利用这些结构信息来操控这些途径的方法，尤其是在不同疾病和障碍中。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41594-023-01061-0
编辑：王洪
排版：李丽
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