突破性研究：TNT重新编程引领干细胞疗法新纪元

澳大利亚蒙纳士大学（Monash University）与西澳大利亚大学（The University of Western Australia）的研究人员近日展示了一种重新编程方法，模拟了胚胎表观遗传重置的过程。这种临时纯真处理（TNT）重新编程了人类诱导多能干细胞（hiPS细胞），使其在分子和功能上更类似于人类胚胎干细胞（hES细胞），而不是更类似于着床后胚胎中的细胞的原始hiPS细胞。这项研究表明，TNT重新编程有可能为治疗和生物医学应用设定新的标准。

这项名为《Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically》的研究成果于今日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员表示：“我们的工作表明，TNT重新编程是一种实际可行且可扩展的方法，可以克服hiPS细胞固有特性，这对于该技术的临床应用非常重要。我们预见TNT重新编程将成为生物医学和治疗应用的新标准。”

将细胞重新编程为hiPS细胞需要进行重大的表观基因组重组。然而，hiPS细胞和hES细胞的表观基因组有明显差异，这影响了hiPS细胞的功能。由于这些差异可以传递给分化细胞，因此使用hiPS细胞作为疾病模型、药物测试模型或细胞疗法并不是最佳选择。然而，目前仍不清楚在重新编程过程中是通过什么机制产生异常表观遗传状态的。

现在，体细胞可以被重新编程成为具有低全局DNA甲基化并且外观类似于着床前的外胚层的纯真多能干细胞（纯真hiPS细胞）。然而，目前尚不清楚纯真hiPS细胞的重新编程是否会导致表观记忆和异常。

在这项新研究中，四位共同主导作者——Jia Ping Tan、Daniel Poppe、Sam Buckberry和Xiaodong Liu，旨在调查原始和纯真重编程中表观异常的动态、原因和机制，以全面了解重新编程过程。

报告指出，TNT重新编程有效地消除了表观记忆，特别是在染色质和核膜相互作用的地方，并修复了转座元件和基因表达的过度表达。如果细胞对分化信号的响应取决于染色质在空间中的排列方式，以使基因座可用于转录因子结合，那么作者认为原始hiPS细胞中的分化偏向可能是由于异染色质记忆改变了转录因子结合的动态所致。通过TNT重新编程，这些领域被重新配置以类似于hES细胞，从而保留了基因组印记。

经过TNT重新编程的hiPS和hES细胞表现出可比较的分化效率。此外，TNT重新编程改善了从各种细胞类型中获得的hiPS细胞的分化。因此，TNT重新编程纠正了异常和表观记忆，使hiPS细胞在功能和分子上更类似于传统hiPS细胞的hES细胞。

根据他们的理论，通过TNT重新编程实现更彻底的表观基因组重置，与人类植入前发育期间的表观遗传重置之间可能存在相似之处。TNT重新编程也发生在胚胎发育的早期阶段，首先修改了组蛋白H3上的一种众所周知的表观遗传标记H3K9me3（在着床后特定于线ages的H3K9me3建立之前）。其次，TNT重新编程促进了整个基因组的短暂去甲基化，类似于植入前发育。第三，基因组印记被保留，不会在植入前表观基因组重置期间被抹去，数据显示TNT重新编程的临时性质可以帮助防止印记丧失，因为印记丧失似乎是纯真培养基中的长期培养的标志。

通过利用TNT重新编程系统，这项研究展示了完全重置表观基因组的功能益处。在此之前，体细胞核移克（SCNT）重新编程是唯一显示改善DNA甲基化异常的方法。然而，SCNT重新编程的细胞仍可能具有持久的起源细胞H3K9me3异染色质，而且该技术难以规模化和推广。

这项研究利用TNT重新编程系统，为完全重置表观基因组的功能益处进行了实证。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06424-7

编辑：王洪

排版：李丽