新的研究显示，在骨髓移植中使用的供体造血干细胞（HSPCs）上工程表位可以使造血谱系对单克隆抗体或嵌合抗原受体（CAR）T细胞产生选择性抵抗，而不改变蛋白质调控或功能。这种策略使得即使这些基因也在HSPCs上表达，也可以针对白血病存活所必需的基因，从而降低了免疫系统攻击肿瘤的可能性。这也将改善非基因毒性调理的安全性，使其能够治疗抵抗性或复发性急性髓系白血病。
经过同行评议的研究“表位编辑使急性髓系白血病的靶向免疫疗法成为可能”来自Pietro Genovese博士的实验室，他是丹娜法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心基因治疗项目的主要研究员，也是哈佛医学院的助理教授，该研究于今天在《自然》杂志上发表。
靶向但脱靶毒性 靶向可有选择性地抵达可有选择性地抵达可有选择性地抵达可有选择性地抵达，CAR T细胞，双特异性抗体和抗体药物结合物是有希望的细胞免疫疗法，可以克服传统癌症治疗的局限性。然而，可用于安全治疗的肿瘤特异性标志物的缺乏限制了它们在其他血液恶性肿瘤（如急性髓系白血病）中的应用。
由于AML和正常HSPCs或分化的髓系细胞共享大部分相同的表面标志物，靶向虽然脱靶毒性会导致髓系再生不良，使血液难以生成新的血细胞。由于AML肿瘤的多样性和灵活性，可能需要靶向多个表面抗原，这可能会导致重叠的毒性。为了降低AML消除的可能性，目前正在开发各种AML免疫疗法，然而它们的使用可能仅限于异基因HSPC移植前的过渡治疗。
碱基编辑产生隐形受体 Genovese博士实验室的博士后研究员Gabriele Casirati医生及其同事证明，可以通过改变免疫疗法在健康细胞中识别的表位，安全地靶向存在于正常组织中的肿瘤相关抗原，赋予选择性抵抗，并创造仅限于白血病的人工抗原。该研究侧重于三个表位：IL-3受体的α亚单位（IL-3RA; 也称为CD123），KIT（也称为CD117）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3; 也称为CD135）。这些表位在正常造血发育的不同阶段表达，在AML病例中超过75％的情况下存在。它们在AML细胞上的过度表达与较低的总生存率和HSCT后较高的复发率相关。
Casirati等人使用库筛选和表位映射来找到阻止治疗性单克隆抗体与FLT3、CD123和KIT结合的氨基酸改变。然后，他们改进了一种碱基编辑技术，将这些改变引入CD34+ HSPCs中，这些细胞仍然可以植入并在较长时期内分化为各种细胞类型。 HSPCs中的FLT3、CD123和KIT可以进行编辑，以防止基因敲除并保持正常蛋白质表达，调控和细胞内信号传导。重要的是，这种方法允许靶向一个或多个对白血病生存至关重要的基因，从而在低的脱靶毒性情况下产生强大的抗白血病效果。
在CAR T细胞疗法之后，Casirati博士及其同事验证了经表位编辑的造血作用的抗性，并且同时消除了来自患者的急性髓系白血病移植物。此外，他们证明了HSPCs的多表位工程的可行性，这可以提高免疫疗法对多个靶点的效果，而不会在其他身体部位引起不良反应。
在血液恶性肿瘤之外的应用 虽然改善AML治疗是这项研究的主要目标，但复发的CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病和T淋巴细胞白血病，这些疾病具有有限的安全抗原，也可能从表位工程治疗中受益。此外，单克隆抗体、抗体药物结合物或双特异性T细胞激活剂可以与表位编辑一起使用，逐渐增加体内改造的自体细胞供应。
最近提出了使用靶向HSPC特异性标志物的免疫疗法进行非恶性疾病的非基因毒性调理。经表位编辑的HSPCs将增加在这种情况下的HSPC植入，减少再生不良的时间，并消除药物药代动力学所施加的限制。
此外，超过80％的胃肠道间质瘤、结直肠癌、小细胞肺癌和黑色素瘤与KIT突变有关。理论上，可以通过自体移植改造的HSPCs使对非血液起源的癌症进行KIT定向治疗更加有效。
总之，通过对HSPCs进行表位编辑，可以在关键限制因素是靶向但脱靶毒性的情况下，实现更安全、更有效的免疫疗法。
编辑：王洪
排版：李丽
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