重塑器官移植：成功在猪体内培育人类肾脏

器官移植一直面临着严重的器官短缺问题，而解决之道或许在于在其他大型哺乳动物体内培育人类器官。然而，这个过程一直具有挑战性。现在，研究人员成功地创建了一种嵌合胚胎，其中包含人类和猪细胞的组合。当将这些发展中的人体化肾脏转移到代孕母猪体内时，经过28天后，这些器官的结构和小管形成都表现正常。这是科学家首次成功地在其他物种内部培育出一个坚实的人类化器官，尽管以前的研究曾使用类似的方法在猪体内生成人类组织，如血液或骨骼肌肉。

这项研究成果已发表在《细胞干细胞》杂志上，题为“Generation of a Humanized Mesonephros in Pigs from Induced Pluripotent Stem Cells via Embryo Complementation.”。

“以前已经在老鼠中培育出了大鼠器官，也在大鼠中培育出了老鼠器官，但以前在猪体内培育人类器官的尝试都没有成功，”广州生物医学与健康研究所和五邑大学的研究主管赖良学博士表示。“我们的方法改进了将人类细胞整合到受体组织中的效率，使我们能够在猪体内培育人类器官。”

将人类干细胞整合到猪胚胎中一直是一个挑战，因为猪细胞会占据优势（猪和人类细胞有不同的生理需求）。广州生物医学与健康研究所的研究主管广金盼博士表示：“我们一直在研究克服不同物种嵌合的极低效率的机制。我们确定了一些关键因素，通过促进细胞竞争来增强不同物种嵌合的形成。”

为了产生具有更强“生态位竞争力”的人类细胞，研究团队将优化的多能干细胞培养条件与两个促进细胞生存的基因（MYCN和BCL2）的可诱导过表达相结合。然后，他们将这些细胞放入缺乏肾脏发育所需的两个基因（SIX1和SALL1）的猪胚胎中。

研究人员将1820个胚胎移植到13只代孕母猪体内。经过25或28天后，他们终止了妊娠并提取了胚胎，以评估这些嵌合体是否成功产生了人类化的肾脏。

研究人员对五个嵌合体胚胎进行了分析（两个在25天后和三个在28天后植入），发现它们的肾脏在其发育阶段具有正常的结构，由50-60%的人类细胞组成。在25-28天时，肾脏处于间叶肾脏阶段（肾脏发育的第二阶段），它们已经形成了管状结构和细胞芽，最终将连接肾脏与膀胱的输尿管。

研究团队还调查了人类细胞是否参与了胚胎其他组织的形成，这可能涉及伦理问题，尤其是如果发现了大量的人类细胞，特别是在神经或生殖组织中，并且猪被生下来。研究结果显示，人类细胞主要定位在肾脏内部，而胚胎的其余部分由猪细胞组成。这表明，人类多能干细胞没有分化为生殖细胞，但研究团队表示，可以通过在未来的研究中进一步敲除人类多能干细胞中的其他基因来进一步防止这种情况。

该团队的目标是让肾脏在猪体内继续发育更长时间。他们还计划在猪体内培育其他人类器官，包括心脏和胰腺。长期目标是优化这项技术，以用于人体器官移植，但这可能需要多年的时间。要在猪体内培育一个功能完整的人类化器官，还需要一些额外的步骤，因为器官由多种类型的细胞和组织组成。在这项研究中，研究人员只为一部分细胞创建了一个“生态位”，这意味着肾脏具有猪源性的血管细胞，这可能会在器官移植的情况下引起排斥反应。

总之，这项研究为将来的器官移植技术提供了新的研究方向，尽管在实现完全功能的人类器官移植之前还需要解决许多技术和伦理挑战。该方法为研究人类发展提供了窗口，可以追踪注入的人类细胞，以及如何研究疾病和细胞谱系的形成。

参考文献：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00286-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590923002862%3Fshowall%3Dtrue

编辑：王洪

排版：李丽