近日，这项由EMBL欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）、Cold Spring Harbor Laboratory（CSHL）和麻省理工学院（MIT）的研究人员领导的研究揭示了为什么免疫检查点阻滞（ICB）免疫疗法在一些高肿瘤突变负荷（TMB）的癌症中并不总是有效的原因。研究人员利用小鼠模型和细胞系，并分析了人类癌症患者的临床试验数据，以确定导致DNA不匹配修复缺陷（MMRd）的肿瘤对ICB的抵抗的分子机制。虽然这些类型的肿瘤通常是对ICB疗法最敏感的肿瘤之一，但新研究结果表明，肿瘤内突变的多样性（ITH）——分布在肿瘤内的各种各样的突变——抑制了免疫反应，导致ICB治疗的有效性降低，即使在MMRd肿瘤中也是如此。研究人员表示，他们的结果为了解高TMB癌症中的免疫逃逸提供了重要的背景，并可能对旨在增加TMB的治疗产生重大影响。
麻省理工学院（MIT）科克研究所的教授Tyler Jacks博士表示：“这是一项重要的工作，它为我们理解控制免疫反应对抗癌症的因素以及为什么某些肿瘤无法对免疫激发疗法产生反应提供了新的见解。”Jack是团队发表在《自然遗传学》杂志上的文章的共同高级作者，文章题为“Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity”。
免疫疗法在一些癌症形式中取得了巨大的成功，特别是在具有大量突变的肿瘤中，包括具有克隆新抗原的肿瘤。克隆新抗原是指在肿瘤的所有细胞中都存在相同的突变。正如作者所指出的那样，“免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗方式，特别是那些TMB高的癌症。”研究发现，TMB是ICB反应的最强预测因素之一，而根据高TMB单独已经有一种抗PD-1治疗药物被FDA批准用于所有肿瘤。MMRd与一些最高TMB的肿瘤相关，并且对ICB显示出“显著的反应率”。
然而，仅有大约一半的MMRd肿瘤对ICB产生反应，而在那些产生反应的患者中，许多人会复发，研究人员指出。了解细胞水平发生的情况可以帮助临床医生预测哪些患者更有可能产生反应，并指导治疗决策。Cold Spring Harbor Laboratory的助理教授Peter Westcott博士表示：“我们的目标是解开为什么某些应该对免疫疗法产生反应的肿瘤却没有产生反应的谜团。”
在他们的研究中，研究人员使用了预临床小鼠模型、细胞系以及结肠和胃癌患者的临床试验数据来分析肿瘤对ICB的反应。
通过在小鼠模型中的研究，团队证明了MMR的失活并不足以提高患者对ICB的反应性。他们发现MMRd肺癌和结肠癌的小鼠模型“令人惊讶地”没有显示出增加的T细胞浸润或对ICB的反应。作者评论说，这是“显著的肿瘤内突变多样性”的结果。Westcott指出：“毫无疑问，这些肿瘤是MMRd，但它们没有反应。这是一个非常有趣的负面结果。”
然后，当团队评估临床数据时，他们还观察到，由于肿瘤内突变异质性导致的突变信号稀释，结肠和胃肿瘤对ICB治疗的敏感性降低。这一发现表明，识别个体肿瘤中信号强度的水平可以帮助预测患者对ICB的反应。Westcott补充道：“通过研究这种抵抗背后的机制，我们可以为更有效和个性化的治疗策略的开发铺平道路。”
肿瘤周围有克隆性新抗原的免疫细胞。[凯伦·阿诺特/EMBL-EBI]
ICB通过阻止免疫检查点来发挥作用——癌细胞利用这个信号来阻止免疫系统通过高突变数量的癌细胞来检测肿瘤。这些突变可以作为信号，使免疫系统能够识别和打击肿瘤。在ICB的背景下，较弱的突变信号会导致治疗反应减弱，因为免疫系统更难找到和识别癌细胞。
EMBL-EBI的研究组长Isidro Cortes-Ciriano博士解释说：“可以这样想象，假设有一群人，每个人都拿着一个黄色的手电筒。”如果每个人都打开他们的手电筒，黄色光束可以从远处看到。类似地，肿瘤中具有相同突变的细胞越多，信号就越强，触发免疫反应的可能性就越大。然而，如果人群中的每个人都拿着不同颜色的手电筒，那么人群发出的光就不够清晰，信号变得混乱。同样，如果癌细胞有不同的突变，信号就难以辨认，免疫系统无法被触发，因此ICB无效。”
这项研究的发现突显了肿瘤内突变异质性在这个过程中发挥的关键作用。MIT科克研究所的Tyler Jacks博士表示：“这是一项重要的工作，它为我们理解控制免疫反应对抗癌症的因素以及为什么某些肿瘤无法对免疫激发疗法产生反应提供了新的见解。”
这项研究的发现为识别哪些患者更有可能从ICB治疗中受益提供了一种方法，强调了个性化治疗方法的必要性。Cortes-Ciriano补充道：“我们对癌症的认识不断提高，这转化为了更好的患者预后。”他还表示：“在过去的二十年里，癌症诊断后的生存率显著提高，这要归功于先进的研究和临床研究。我们知道每位患者的癌症都不同，需要个性化的治疗方法。个性化医学必须考虑到新研究，帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而对其他患者无效。”
参考文献：Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity
编辑：王洪
排版：李丽
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